Síntesis de análogos fosforados de la vitamina D3 y estudio de su actividad antitumoral
A pesar de los grandes avances logrados en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades oncológicas, la sobrevida de los pacientes se ha alargado mínimamente en algunos tipos de cáncer. Por ello, resulta fundamental profundizar la búsqueda y desarrollo de terapias novedosas evaluando nuevo...
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| Autor principal: | |
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| Publicado: |
2022
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A pesar de los grandes avances logrados en el diagnóstico y tratamiento de las
enfermedades oncológicas, la sobrevida de los pacientes se ha alargado mínimamente en
algunos tipos de cáncer. Por ello, resulta fundamental profundizar la búsqueda y
desarrollo de terapias novedosas evaluando nuevos blancos moleculares y nuevos
agentes quimioterapéuticos.
La forma hormonalmente activa de la vitamina D3, el 1α, 25-dihidroxiVitamina D3 o
calcitriol, tiene efectos antitumorales en varios tipos de cáncer pero presenta
hipercalcemia como efecto secundario, lo que dificulta la administración de la dosis
necesaria para inducir una respuesta antitumoral. Es por ello, que se busca diseñar
racionalmente análogos del calcitriol que posean mayores o iguales efectos
antitumorales, pero que carezcan de la actividad hipercalcemiante. En este sentido,
análogos de la vitamina D que poseen un grupo fosfonato en su cadena lateral han
mostrado tener baja actividad calcémica. Teniendo en cuenta estos antecedentes,
previamente a este trabajo de Tesis Doctoral, se diseñó y sintetizó un análogo del
calcitriol denominado EM1, que contiene un grupo alquinilfosfonato en su cadena
lateral. Este análogo demostró poseer potentes efectos antitumorales in vitro en
diferentes líneas celulares cancerosas e in vivo en modelos animales de cáncer, y carecer
de actividad hipercalcemiante en ratones, demostrando que es un buen candidato para el
tratamiento de algunos tipos de cáncer. Por lo tanto, en base a la evidencia previa sobre
los potentes efectos antitumorales del análogo sintético EM1; en este trabajo de Tesis
Doctoral, nos propusimos sintetizar nuevos análogos fosforados de la vitamina D3,
introduciendo modificaciones en la cadena lateral del análogo EM1 a partir de
reducciones parciales, síntesis de oxanálogos, así como también síntesis de
vinilfosfonatos vía química de cupratos y/o complejos de titanio, adición con
pentacloruro de fósforo o clorofosfato de dietilo; y síntesis de bisfosfonatos.
Las distintas alternativas fueron ensayadas en primera instancia con sustratos
modelos, con el objeto de optimizar las condiciones de reacción para luego trabajar
sobre el biciclo CD del análogo EM1. En cuanto a la estrategia de reducción, con
sustratos modelos se logró controlar la reducción parcial del alquinilfosfonato, sin
embargo, cuando dichas condiciones se emplearon con el biciclo CD, no se pudo
controlar el grado de avance de la misma, conduciendo a la obtención del producto de
reducción total del triple enlace. Además, una alternativa que se evaluó para sintetizar
vinilfosfonatos, es la adición de complejos de titanio sobre alquinilfosfonatos pero
lamentablemente, los resultados no fueron los esperados. Otra opción contemplada
dentro del plan de trabajo, fue la adición de cupratos sobre alquinilfosfonatos. De este
modo, obtuvimos vinilfosfonatos di y trisustituidos con rendimientos buenos y
moderados en sustratos modelos y biciclo CD del análogo EM1.
En la presente Tesis Doctoral se describe la síntesis, caracterización, evaluación
biológica y computacional de un nuevo análogo del calcitriol denominado SG, el cual es
un derivado del EM1. Este análogo se sintetizó a partir de la química de cupratos, y
presenta un grupo vinilfosfonato disustituido en su cadena lateral. Por otra parte, se
describen los métodos elegidos para la preparación de los precursores del análogo SG,
como son, la síntesis del biciclo CD a partir del diol de Inhoffen y el óxido de fosfina
portador del anillo A. La construcción del sistema triénico, se realizó mediante la
reacción de Wittig-Horner, a través del acoplamiento entre la cetona de Grundmann con
la cadena lateral modificada y el anión del óxido de fosfina. Este método permite
construir el sistema triénico de manera eficiente, estereoselectiva y en condiciones
suaves en las últimas etapas de síntesis. Posteriormente, se evaluó la actividad
calcemiante y acción antitumoral del análogo SG, comparando sus efectos con los
ejercidos por el calcitriol y el análogo EM1, con el fin de realizar estudios estructura actividad. Pudimos demostrar que SG no presenta efectos hipercalcemiantes in vivo en
ratones, resultados similares al análogo sintético EM1, aunque sus efectos biológicos
sobre diferentes líneas tumorales in vitro fueron escasos. Por último, realizamos los
estudios in sílico de modelado y dinámica computacional para poder comprender los
efectos biológicos diferenciales entre ambos análogos, y pudimos evidenciar que debido
a la modificación estructural en la cadena lateral entre el vinilfosfonato SG y el
alquinilfosfonato EM1, hay una considerable variación en la energía de unión específica
con el receptor de vitamina D (VDR), debido a una interacción diferencial, que se
refleja en los cambios observados en los efectos antitumorales. De este modo, podemos
concluir que el análogo SG tiene menor afinidad al VDR, lo cual sugiere que es un mal
ligando y modulador en comparación con el análogo EM1. |