Control de la apoptosis en neuronas fotorreceptoras obtenidas a partir de células madre

Dentro de la estructura del ojo de los vertebrados, la retina es tal vez el tejido que más capta la atención de los científicos por ser el primer actor en la recepción y transmisión del estímulo visual. La retina si bien forma parte de un sentido periférico, posee gran cantidad de homologías con el...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Dibo, Marcos Javier
Otros Autores:	Gentili, Alejandro Raúl (supervisión)
Formato:	tesis doctoral
Lenguaje:	Español
Publicado:	2020
Materias:	Bioquímica Retina Neuronas
Acceso en línea:	http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/5143
Aporte de:	Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur

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description	Dentro de la estructura del ojo de los vertebrados, la retina es tal vez el tejido que más capta la atención de los científicos por ser el primer actor en la recepción y transmisión del estímulo visual. La retina si bien forma parte de un sentido periférico, posee gran cantidad de homologías con el Sistema Nervioso Central. Esto provoca que los eventos y patologías asociadas a la retina puedan, hasta cierto punto, relacionarse con las enfermedades neurodegenerativas del cerebro más difíciles de estudiar como son el mal de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. En el caso particular de la retina, existen dos enfermedades aún hoy incurables como son la Retinitis Pigmentosa (RP) y la Degeneración Macular asociada a la Edad (AMD, por sus siglas en ingles). La muerte de las neuronas fotorreceptoras cumple un rol fundamental en el desarrollo de estas enfermedades, que se basan en la pérdida gradual y prácticamente irreversible de la visión. En la retina, las células gliales de Müller proveen el sostén necesario para la estructura de la misma. Se ha reportado que estas células expresan marcadores de células madre por lo cual están involucradas en la regeneración de la retina ante un eventual daño. Existen ya terapias destinadas a estimular el desarrollo de dichas células madre. Sin embargo, aún es necesario un mayor avance en la búsqueda de tratamientos destinados al mantenimiento y posterior diferenciación de las células regeneradas, evitando el proceso de muerte al que están expuestas. En otras palabras, evitar que las neuronas fotorreceptoras sean sometidas al proceso de suicidio celular conocido en líneas generales como Apoptosis. Dentro del enorme abanico de causas que pueden generar apoptosis en una neurona, la falta de factores tróficos o de crecimiento es una de ellas. Este trabajo de tesis buscó revertir la muerte provocada por la falta de factores tróficos en un modelo de cultivo neuronal puro compuesto en su mayor proporción por neuronas fotorreceptoras. En la primera parte nos enfocamos en estudiar el rol de la Melatonina como agente neuroprotector. Los resultados apuntan a que la Melatonina resulta eficaz para disminuir el avance de la apoptosis a días avanzados en el desarrollo. Pudimos demostrar que el efecto que la Melatonina ejerce específicamente en neuronas fotorreceptoras, está dado por la activación de la vía de señalización de ERK/MAPK. Respecto a la capacidad de la Melatonina de mantener la población de neuronas fotorreceptoras, no se vio un aumento en la expresión de proteínas del ciclo visual. Por el contrario, se observó un aumento de la expresión génica del factor de transcripción CRX (Cone Rod Homeobox) que ayudaría a mantener el fenotipo de neuronas fotorreceptoras a aquellas que hayan iniciado el proceso de diferenciación. Estos resultados sugieren que la Melatonina, podría ejercer su acción protectora directamente en las neuronas fotorreceptoras, e indirectamente, a través del estímulo de la población de neuronas que acompaña a los fotorreceptores en el ciclo visual, como ser las células amacrinas. La segunda parte de este trabajo se enfocó en la caracterización de la vía de muerte por falta de factores tróficos. En ese sentido, la vía de NO-GAPDH-SIAH consiste en la translocación a núcleo de la enzima GAPDH y el posterior desencadenamiento de la muerte celular. Comprobamos que efectivamente en nuestro modelo se verifica la translocación nuclear; y que al pre-tratar los cultivos con un inhibidor selectivo de dicha translocación se recupera significativamente la perdida de la viabilidad en los cultivos neuronales. Los resultados de esta tesis por un lado enriquecen el conocimiento sobre el rol de la Melatonina como agente neuroprotector en la retina. Por otro lado contribuyen a esclarecer los mecanismos de muerte en las células de la retina ante la falta de factores tróficos para poder, en un futuro, unificar su tratamiento.
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