Estudio computacional del receptor GABA_A α1ß2γ2 y su interacción con moléculas de interés biológico en el sitio de unión de benzodiazepinas
Los receptores GABA_A son canales iónicos activados por ligandos y funcionan como los principales mediadores de la inhibición en el sistema nervioso central de mamíferos. Están formados por cinco subunidades formando un poro central conductor de iones. Cada combinación de subunidades presenta una f...
| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | tesis doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2019
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/4534 |
| Aporte de: |
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Química farmacéutica Fármacos Benzodiazepinas Dinámica molecular Receptor GABA_A DBI (Diazepan binding inhibitor) Modelado por homología |
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Química farmacéutica Fármacos Benzodiazepinas Dinámica molecular Receptor GABA_A DBI (Diazepan binding inhibitor) Modelado por homología Amundarain, María Julia Estudio computacional del receptor GABA_A α1ß2γ2 y su interacción con moléculas de interés biológico en el sitio de unión de benzodiazepinas |
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Química farmacéutica Fármacos Benzodiazepinas Dinámica molecular Receptor GABA_A DBI (Diazepan binding inhibitor) Modelado por homología |
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Los receptores GABA_A son canales iónicos activados por ligandos y funcionan como los principales mediadores de la inhibición en el sistema nervioso central de mamíferos. Están
formados por cinco subunidades formando un poro central conductor de iones. Cada combinación de subunidades presenta una función y localización determinada, de las cuales el
subtipo α1ß2γ2 es el más abundante en el ser humano. Los receptores GABA_A intervienen
en una miríada de procesos neurológicos y su desregulación genera las denominadas canalopatías. Por lo cual, el estudio de estos sistemas es indispensable para el desarrollo de fármacos
y de tratamientos para mejorar la calidad de vida.
En este trabajo de tesis se propone el estudio in silico del receptor GABA_A α1ß2γ2
mediante el empleo de técnicas de bioinformática y biofísica computacional, que incluyen
simulaciones de docking molecular, dinámica molecular y técnicas de muestreo avanzado.
Se desarrolló un modelo por homología del receptor empleando el receptor GABA_A homopent
mero de subunidades ß3. El modelo fue validado a través de un cuidadoso análisis
de su estereoquímica y su estabilidad mediante simulaciones de dinámica molecular. A continuación, se realizó un exhaustivo análisis de la unión de compuestos a dos sitios de unión
en el dominio extracelular del modelo: el sitio ortostérico (donde se unen los ligandos que
actúan directamente sobre la activación del canal) y el sitio de unión de gran afinidad de
las benzodiazepinas (moduladores alostéricos). Los modos de unión encontrados fueron contrastados
con información experimental disponible y se halló muy buena concordancia. El
trabajo finalizó con el primer estudio computacional sobre la interacción putativa entre este
receptor y la proteína DBI y fragmentos peptídicos derivados de su digestión. Este análisis
permitió elaborar, por primera vez, una hipótesis respecto a los residuos involucrados en la
interacción. |
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Costabel, Marcelo Daniel |
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Costabel, Marcelo Daniel Amundarain, María Julia |
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Amundarain, María Julia |
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