Efectos antineoplásicos de nuevos análogos del 1α,25(OH)_2vitamina D_3

A pesar de los grandes avances logrados en el tratamiento de las enfermedades oncológicas, la sobrevida de los pacientes se ha alargado mínimamente en algunos tipos de cáncer. Por ello resulta fundamental profundizar la búsqueda de terapias novedosas evaluando nuevos compuestos. El 1α,25(OH)2-vitami...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Salomón, Débora Gisele
Otros Autores: Facchinetti, María Marta
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2014
Materias:
Bioquímica
Cáncer
Calcitriol
Análogos
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/3640
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description A pesar de los grandes avances logrados en el tratamiento de las enfermedades oncológicas, la sobrevida de los pacientes se ha alargado mínimamente en algunos tipos de cáncer. Por ello resulta fundamental profundizar la búsqueda de terapias novedosas evaluando nuevos compuestos. El 1α,25(OH)2-vitamina D3 o calcitriol tiene efectos antitumorales en varios tipos de cáncer y algunos ensayos clínicos realizados han dado resultados alentadores, aunque en la mayoría de los casos se ha observado hipercalcemia, lo que dificulta la administración de la dosis necesaria para inducir una respuesta antitumoral. Por ello se han sintetizado análogos con el objeto de hallar algunos que conserven o incrementen los efectos antitumorales pero carezcan de la actividad calcémica. En este sentido, análogos de la vitamina D3 que poseen un grupo fosfonato en su cadena lateral y los derivados de la vitamina D2 han mostrado tener baja actividad calcémica, y los llamados tipo gemini han mostrado poseer una potente actividad antitumoral. Es por ello que en colaboración con dos grupos de investigación de Química Orgánica, hemos diseñado y sintetizado análogos de la vitamina D con estas características. En este trabajo de tesis nos propusimos evaluar la actividad calcemiante y antitumoral de tres de los análogos sintetizados. Se demostró que dos de ellos (C10 y UVB1) no poseen efectos hipercalcemiantes, mientras que el tercero (UVB2) genera hipercalcemia. Se comprobó que los dos primeros análogos poseen efectos sobre la viabilidad celular de varias líneas celulares tumorales diferentes, indicando su potencial utilidad como agentes terapéuticos. El C10 demostró ejercer los efectos anti-proliferativos más potentes y se eligió para seguir evaluando con mayor profundidad. El análisis de los mecanismos subyacentes a la actividad antitumoral demostró que el aumento en los niveles del inhibidor del ciclo celular p27 es un evento común en todos los tipos celulares estudiados. Además, se demostró que el C10 induce arresto del ciclo celular en la línea de glioma T98G, aumentando los niveles de expresión de p21 y disminuyendo los de Ciclina D1. También se identificaron algunas vías implicadas en la acción del C10. Posteriormente, se realizaron ensayos in vivo en modelos animales de cáncer. La administración del C10 a un modelo animal de glioma mostró tener efectos in vivo disminuyendo la carga tumoral. Un ensayo similar realizado en un modelo de cáncer mamario demostró efectos inhibitorios del C10 en el proceso de metástasis. En dos modelos animales de carcinoma celular escamoso, en cambio, no se observaron efectos antitumorales. Los resultados obtenidos en esta tesis aportan evidencia que indica que este nuevo análogo podría ser, solo o en combinación con otros tratamientos, un posible agente terapéutico contra el cáncer. El calcitriol y sus análogos usualmente requieren del receptor de vitamina D (VDR) para ejercer su accion antitumoral. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos para el C10 en gliomas y sabiendo que, hasta el momento, no se ha reportado la expresión de VDR en éstos, nos propusimos también estudiar la expresión y el rol de este receptor en gliomas humanos. Encontramos principalmente que la expresión de VDR se correlaciona con una sobrevida global más larga de los pacientes de glioblastoma multiforme. Modulando genética y farmacológicamente al VDR en una línea celular de glioma humano demostramos que este receptor se encuentra implicado en la viabilidad y la migración celular y que es necesario para los efectos del calcitriol sobre la migración celular. Estos resultados indican que el estudio de la expresión de VDR en biopsias de gliomas constituye un importante requisito para la potencial utilización del calcitriol y/o sus análogos en el tratamiento de esta entidad tumoral.
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