Efectos y mecanismo de acción de testosterona en el sistema vascular

A pesar de los avances de la ciencia, las enfermedades cardiovasculares (ECV) continúan siendo la principal causa de muerte en el mundo occidental. La función vascular es regulada por diferentes agonistas incluyendo las hormonas esteroides sexuales estrógenos, progestágenos y andrógenos. La menopa...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Campelo, Adrián Esteban
Otros Autores: Massheimer, Virginia Laura
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2013
Materias:
Bioquímica
Testosterona
Vascular
Aterosclerosis
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2917
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description A pesar de los avances de la ciencia, las enfermedades cardiovasculares (ECV) continúan siendo la principal causa de muerte en el mundo occidental. La función vascular es regulada por diferentes agonistas incluyendo las hormonas esteroides sexuales estrógenos, progestágenos y andrógenos. La menopausia, es un período en el cual la probabilidad de contraer ECV se incrementa notablemente, hecho que ha sido atribuido a la disminución de estrógenos en circulación como consecuencia del cese de la actividad ovárica. Si bien los niveles de estradiol disminuyen marcadamente, éste no representa el único cambio hormonal de este período. La contribución ovárica de andrógenos, progesterona y estrona también se ve modificada. Los efectos vasculares de los estrógenos han sido objeto de numerosas investigaciones en las últimas décadas, mientras que la acción vascular de los andrógenos no ha recibido la misma atención. En este trabajo se propuso investigar las acciones celulares y moleculares de testosterona sobre los procesos que participan activamente en la fisiopatología vascular, con la finalidad que los conocimientos aportados por esta tesis contribuyan a elucidar el rol de esta hormona en la homeostasis y/o en la enfermedad vascular. Para tal fin, como modelo experimental se emplearon anillos de aorta torácica y cultivos de células endoteliales (CE) y células musculares lisas vasculares (CMLV) que fueron tratados in vitro con concentraciones fisiológicas del andrógeno. Se demostró que, a tiempos muy cortos de tratamiento, testosterona estimula la producción de óxido nítrico (NO) tanto en tejido aórtico como en CE en cultivo. Esta acción se produce en forma independiente de la transcripción génica y de la síntesis proteica. El mecanismo a través del cual la hormona regula la producción del vasoactivo involucra la participación del receptor de andrógenos (RA), las vías mensajeras MAPK, PLC/PKC, PI3K/Akt y el ingreso de Ca2+ desde el medio extracelular. Respecto a la especificidad de la acción hormonal se demostró que el efecto es propio de testosterona, independiente de su aromatización a estradiol y debido en parte a la conversión de testosterona al andrógeno más potente dihidrotestosterona. Sobre los procesos celulares involucrados en la lesión vascular se obtuvo evidencia que testosterona previene la adhesión de monocitos al endotelio vascular inducida por el agente proinflamatorio LPS. Si bien el tratamiento de las CE con testosterona no modifica la adhesión basal, cuando los monocitos fueron expuestos por 24 horas al andrógeno la adhesión leucocitaria se inhibió significativamente. El esteroide disminuye los niveles de expresión de los ARNm de las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1, que median la unión firme de monocitos a las CE. En cambio el andrógeno no afectó la expresión de las integrinas CD11b y CD11c en membrana de los monocitos. En cuanto a las funciones de testosterona sobre la interacción plaqueta - CE se demostró que la hormona inhibe la agregación plaquetaria en forma dependiente de la producción de NO por el endotelio. En un ambiente proinflamatorio, el esteroide previene la adhesión plaquetaria inducida por LPS. El andrógeno estimula la proliferación y migración de CMLV. La acción mitogénica involucra la participación del RA y es independiente de conversión de testosterona a estradiol. Si bien en condiciones basales el andrógeno no afecta la motilidad de las CMLV, en presencia de un estimulador de la migración, norepinefrina, el esteroide potencia dicho efecto. En relación a los procesos celulares involucrados en la reparación vascular, en CE testosterona promueve la expresión del ARNm de VEGF y estimula la migración y la proliferación celular, siendo este último efecto dependiente de la producción endotelial de NO. Los resultados obtenidos en este trabajo de tesis doctoral aportan conocimientos sobre las acciones vasculares de testosterona. A nivel molecular se obtuvo información acerca del mecanismo a través del cual el andrógeno regula la producción del principal compuesto vasoactivo que produce el lecho vascular. A nivel celular se pudo determinar el rol del esteroide en algunos de los eventos celulares implicados en la enfermedad y en la reparación vascular, encontrándose acciones deseables (en CE y su interacción con plaquetas, monocitos) y no deseables (en CMLV). Resta por determinar la relevancia fisiológica de la evidencia aportada.

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