Estudio de la movilización intracelular del hierro y su desregulación

En este trabajo de tesis se estudió la fisiología y fisiopatología del metabolismo del hierro. En células hepáticas, duodenales, renales, pancreáticas, pulmonares y neuronales se evaluaron proteínas que movilizan hierro a través de las membranas celulares en estados de balance de hierro y sus cambio...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Giorgi, Gisela
Otros Autores: Roque, Marta Elena
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2016
Materias:
Bioquímica
Hierro
Sobrecarga
Deficiencia
Modelo animal
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2659
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description En este trabajo de tesis se estudió la fisiología y fisiopatología del metabolismo del hierro. En células hepáticas, duodenales, renales, pancreáticas, pulmonares y neuronales se evaluaron proteínas que movilizan hierro a través de las membranas celulares en estados de balance de hierro y sus cambios regulatorios en la dishomeostasis del biometal. Se utilizaron Modelos Animales de Sobrecarga y de Deficiencia de Hierro y una línea celular de neuroblastoma humano para el estudio de las proteínas importadoras de hierro Transportador de Metales Divalentes 1 (DMT1), ZIP14 (SLC39A14) y Receptor de Transferrina 1 (RTf1); las proteínas reguladoras Proteína de la Hemocromatosis (HFE), Proteína Reguladora del Hierro 1 (IRP1) y Prohepcidina; la proteína exportadora Ferroportina (FPN) y la proteína de depósito Ferritina. Metodologías: histoquímica, inmunohistoquímica y técnicas de biología molecular (EMSA, Western blot y RT-PCR). Se desarrollaron: 1) Modelos Animales Murinos (ratones CF1; n=6/grupo): a) Sobrecarga de Hierro: hierro sacarato; control (solución fisiológica); b) Deficiencia de Hierro: flebotomía; control (operación simulada); 2) Células SH-SY5Y con/sin N-acetilcisteína y células SH-SY5Y knockdown para IRP1 fueron tratadas con IL-6, TNF-α, LPS y solución salina. Deficiencia de Hierro: la expresión apical de DMT1 en enterocitos y su débil expresión en hepatocitos mostraron un mecanismo que estimula la absorción de hierro de la dieta y disminuye la captación hepática. La expresión apical de DMT1 y RTf1 y la débil expresión de Prohepcidina en células tubulares proximales renales evidencian aumento de la captación renal de hierro en coordinación con duodeno. El aumento de RTf1 y la localización apical de DMT1, HFE y FPN en las células bronquiales les adjudican a estas proteínas funciones en la captación y en el control de hierro para suministrar hierro al pulmón. Prohepcidina pulmonar no regularía la movilización del hierro en pulmón en deficiencia. Sobrecarga de hierro: la localización perinuclear de DMT1 en enterocitos y su intensa expresión en hepatocitos mostraron un mecanismo regulatorio que limita la absorción de hierro de la dieta y aumenta su captación hepática. El aumento de ZIP14 y su localización apical en células proximales evidencian una mayor reabsorción renal de hierro que produce sobrecarga de hierro en el riñón, mecanismo que predomina sobre la función de DMT1 y RTf1. El aumento de ZIP14 y FPN y la localización apical de DMT1 y Ferritina en las células bronquiales les adjudican a estas proteínas funciones en la captación, exportación y almacenamiento de hierro para detoxificar el exceso de hierro. Prohepcidina pulmonar no regularía la movilización del exceso de hierro en pulmón. La disminución de DMT1 y Ferritina y el aumento de Prohepcidina en las células del islote de Langerhans mostraron un mecanismo que limitaría la acumulación del hierro en las células endocrinas, siendo las células de reserva de hierro las del acino y del tejido conectivo. Modelo de Inflamación: el aumento de DMT1 en las células SH-SY5Y inducido por citoquinas y LPS le adjudica a DMT1 una función en la captación de hierro. El aumento de DMT1 sería controlado principalmente por una regulación transcripcional mediada por ROS. La activación de IRP1 independiente de ROS no sería un mecanismo regulatorio predominante sobre el aumento de DMT1 en inflamación. El empleo del antioxidante NAC revierte el efecto de la inflamación sobre el aumento de DMT1, por lo que NAC podría disminuir la captación de hierro en células de neuroblastoma. Finalmente podemos concluir que en Deficiencia de Hierro existen mecanismos regulatorios de las proteínas del hierro en duodeno, hígado, riñón y pulmón que suministran el hierro tisular o sistémico requerido en alta demanda. En Sobrecarga de Hierro, la regulación de las proteínas en duodeno e hígado disminuiría el hierro biodisponible. En pulmón y páncreas, las proteínas del hierro participarían de un mecanismo beneficioso para limitar el daño oxidativo de las células del pulmón y del páncreas endocrino en Sobrecarga de Hierro. En cambio, en el riñón, la regulación de ZIP14 originaría la sobrecarga de hierro en los túbulos proximales que induciría daño celular. En Inflamación DMT1 contribuiría a la captación de hierro libre en las células neuronales a través de una regulación principalmente transcripcional mediada por ROS, siendo esta función de DMT1 revertida por el agregado de antioxidantes. En conclusión, la relación entre las proteínas del hierro en diferentes células en modelos animales puede ayudar a comprender mejor los mecanismos implicados en la fisiología y fisiopatología del metabolismo del hierro.

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