17ß-estradiol promueve la sobrevida del músculo esquelético : mitocondria como blanco estrogénico, acción antipoptótica y vías de señalización intracelular
El 17β-estradiol, una hormona clásicamente asociada a funciones reproductivas, ha adquirido trascendencia por sus efectos en varios tejidos no asociados a la reproducción. Asimismo, se ha propuesto que el 17β-estradiol contribuiría a la supervivencia celular en varios tejidos. En músculo esquelét...
Guardado en:
| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | tesis doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2016
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2589 |
| Aporte de: |
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Bioquímica 17ß-estradiol Músculo esquelético Mitocondrias Apoptosis |
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Bioquímica 17ß-estradiol Músculo esquelético Mitocondrias Apoptosis La Colla, Anabela Belén 17ß-estradiol promueve la sobrevida del músculo esquelético : mitocondria como blanco estrogénico, acción antipoptótica y vías de señalización intracelular |
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Bioquímica 17ß-estradiol Músculo esquelético Mitocondrias Apoptosis |
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El 17β-estradiol, una hormona clásicamente asociada a funciones
reproductivas, ha adquirido trascendencia por sus efectos en varios tejidos no
asociados a la reproducción. Asimismo, se ha propuesto que el 17β-estradiol
contribuiría a la supervivencia celular en varios tejidos. En músculo esquelético ha
sido descripta la presencia de receptores de estrógenos (ER) aunque el
mecanismo molecular activado por la hormona y el rol fisiológico de la misma en
este tejido no han sido totalmente dilucidados. En este laboratorio, utilizando la
línea celular de músculo esquelético murino C2C12 se demostró que, sumado a la
localización citosólica-nuclear, los ER se encuentran en mitocondria y fracción
microsomal.
En esta tesis, se investigó el rol del 17β-estradiol sobre las cascadas de
señalización que se activan durante la apoptosis en mioblastos esqueléticos,
caracterizando los mecanismos moleculares involucrados y enfatizando sobre la
modulación de funciones mitocondriales.
Los estudios realizados sugieren que la inducción de apoptosis con H2O2 en
células C2C12 activa diferentes vías de señalización que incluyen la fosforilación
temprana de PKD, y posteriormente las de JNK, PKCδ, PKCθ, p53 y p66Shc,
efectos que son revertidos con el pretratamiento con 17β-estradiol. En particular,
PKCδ actúa upstream JNK que, a su vez, conduce a la fosforilación y
translocación mitocondrial de p66Shc en respuesta al H2O2. Este efecto también
es contrarrestado por 17β-estradiol, resultando en la protección del potencial de
membrana mitocondrial y la prevención de la apertura prolongada del poro de
permeabilidad transitoria mitocondrial. Esta acción protectora del 17β-estradiol
sobre la fisiología mitocondrial también incluye la inhibición de la translocación de
Bax hacia mitocondria.
Asimismo, se observó que uno de los sucesos en el inicio de la apoptosis
disparados por H2O2 es el aumento en la formación de estructuras tipo-TNT
(tunneling nanotubes) entre las células para promover la transferencia de
mitocondrias sanas desde las células no estresadas a las estresadas, mientras
que el pretratamiento con la hormona disminuye su formación, efecto
probablemente relacionado con la reducción en la proporción de células
estresadas que necesitarían revertir la disfunción mitocondrial. Estas mitocondrias
disfuncionales producen mayor cantidad de especies reactivas del oxígeno y
cuando sus niveles aumentan, las enzimas antioxidantes son fundamentales para
contrarrestar sus efectos negativos. En esta tesis se observó que la disminución
de la capacidad antioxidante inducida por H2O2 es revertida por el pretratamiento
con 17β-estradiol mediante la regulación de las actividades enzimáticas y/o
expresión proteica de MnSOD, GPx y CAT a través de ERs.
Por otra parte, se evidenció la regulación de FoxOs por 17β-estradiol que
induciría la inhibición de la transcripción de genes proapoptóticos, y además que el
inductor de apoptosis regula negativamente a nivel transcripcional a Bcl-2, y
positivamente a p66Shc, PUMA y PERP, acciones que son revertidas por 17β-
estradiol. Por otro lado, la regulación transcripcional de MDM2 por el H2O2, que
involucra a ERK, se relacionaría con la actividad de p53 y FoxO3a inactivo.
Esta tesis aporta conocimientos básicos sobre los mecanismos moleculares
activados por 17β-estradiol frente a la apoptosis inducida por H2O2 en células
musculares esqueléticas que resultan en supervivencia celular. |
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Vasconsuelo, Andrea A. |
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Vasconsuelo, Andrea A. La Colla, Anabela Belén |
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tesis doctoral |
| author |
La Colla, Anabela Belén |
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La Colla, Anabela Belén |
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