Análisis, modelamiento y optimización de caminos metabólicos

El análisis y modificación de caminos metabólicos para mejorar las propiedades de las células usando herramientas genéticas actuales es un objetivo central en Ingeniería Metabólica. La idea básica es integrar la información biológica cuantitativa obtenida de diversas fuentes, especialmente de anális...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Di Maggio, Jimena A.
Otros Autores: Diaz, María Soledad
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2012
Materias:
Redes metabólicas
Modelado
Optimización
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2287
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description El análisis y modificación de caminos metabólicos para mejorar las propiedades de las células usando herramientas genéticas actuales es un objetivo central en Ingeniería Metabólica. La idea básica es integrar la información biológica cuantitativa obtenida de diversas fuentes, especialmente de análisis genómicos, a modelos matemáticos para poder efectuar análisis de datos y adquisición de datos asistida por modelos, a la vez que se pretende sugerir con más efectividad modifi-caciones a realizar sobre los microorganismos para lograr sobreproducción de compuestos deseados (por ejemplo, bio-combustibles o antibióticos), intersección de ciertas moléculas en intervenciones terapéuticas, entre otros. En la presente tesis se desarrollan modelos cinéticos de redes metabólicas basados en primeros principios, en el marco de problemas de optimización. El objetivo final de proponer modificaciones en dichas rutas metabólicas para la maximización de la pro-ducción de un producto de interés biotecnológico, como un aminoácido o un biocombustible. En una primera etapa, se lleva a cabo un estudio de sensibilidad para determinar los principales parámetros a identificar, mediante el desarrollo y aplicación de técnicas de sensibilidad global. Dichas técnicas están basadas en el estudio de varianzas condicionales e incondicionales de las variables de estado. En una segunda etapa, se lleva a cabo el ajuste de los principales parámetros del modelo cinético de rutas metabólicas con datos in vivo, obtenidos en la bibliografía para un cultivo continuo de E. coli, frente a un pulso de glucosa. Las predicciones del modelo se comparan con otros conjuntos de datos de bibliografía, con resultados aceptables. Asimismo, se llevan a cabo experien-cias con dicho microorganismo en cultivos continuos y se obtienen datos experimentales a nivel bio-reactor, que se emplean para ajustar un modelo cinético de quimiostato. La estimación de parámetros se lleva a cabo formulando un problema de optimización con función objetivo de máxima verosimilitud, sujeto a un sistema de ecuaciones diferenciales algebraicas que representan la red metabólica y el bioreactor, respectivamente. En la siguiente etapa, el modelo cinético se formula en el marco de un problema de programación no lineal, para el diseño de redes metabólicas que maximizan un objetivo biotecnológico. Finalmente, se formula un problema de diseño óptimo con restricciones que aseguran la estabilidad de la red obtenida, mediante la aplicación de conceptos de estabilidad de sistemas no lineales de Lyapunov. La metodo-logía presentada en esta tesis, unida a resultados numéricos que concuerdan con datos experimentales intra y extracelu-lares, permite el estudio sistemático de redes metabólicas y a la vez avanzar hacia la integración de modelos metabólicos complejos para el diseño óptimo de cepas.
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