Estudio del ciclo del hierro y sus interrelaciones funcionales en la disfunción del eritrón

En este trabajo se abordaron estudios sobre el metabolismo del Fe y su desregulación, centralizados en la identificación y caracterización funcional de proteínas como Hepcidina, Ferroportina (FPN) y Eritropoyetina (Epo) en tejidos que forman parte del ciclo del Fe. Para el desarrollo de esta Tesis,...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: D'Anna, María Cecilia
Otros Autores: Roque, Marta Elena
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2011
Materias:
Bioquímica
Hierro
Ferroportina
Hepcidina
Eritropoyetina
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2138
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description En este trabajo se abordaron estudios sobre el metabolismo del Fe y su desregulación, centralizados en la identificación y caracterización funcional de proteínas como Hepcidina, Ferroportina (FPN) y Eritropoyetina (Epo) en tejidos que forman parte del ciclo del Fe. Para el desarrollo de esta Tesis, se diseñaron y desarrollaron Modelos Animales de disfunción para reproducir situaciones fisiopatológicas específicas que comprometen el eritrón y la biodisponibilidad del Fe. Para el estudio de FPN y prohepcidina se utilizaron los siguientes modelos: anemia post-esplenectomía, anemia hemolítica aguda, hipoxia normobárica, sobrecarga de Fe, inflamación y un modelo acoplado, donde coexistieron dos situaciones disfuncionales específicas: exceso de Fe seguido hipoxia. En todos los casos, se aplicó un diseño experimental, metodoló-gico y estadístico adecuado. Los estudios realizados en alta demanda como en la anemia hemolítica, mostraron cambios adaptativos en FPN revelando su localización intracelular y su redistribución a la membrana para exportar Fe. En hipoxia, los cambios en la expresión de FPN y su localización en membrana respondieron a la demanda de Fe eritropoyética y su relación directa con Epo reflejó la ausencia de inhibición de hepcidina. En exceso de Fe, la regulación negativa de hepcidina sobre FPN se evidencia por la disminución en su expresión en el SRE y en duodeno. La coexistencia de estímulos antagónicos como exceso de Fe e hipoxia, permitieron analizar las interacciones específicas entre hepcidina-FPN-Epo y la coordinación de señales para la expresión simultánea de hepcidina y Epo: la señal Fe", predominó sobre hepcidina e indujo disminución de FPN en el SRE y en riñón; la señal hipoxia predominó sobre Epo y modificó la expresión de FPN duodenal. Los estudios de inflamación aguda (Turpentina) mostraron síntesis de prohepci-dina y degradación de FPN en el SRE reflejando que la señal regulatoria fue hepcidina. En duodeno FPN fue estimulada por la hipoferremia. En la inflamación inducida con Brucella abortus en ratones WT y KO para hepcidina, se observó que la respuesta de FPN duodenal a la inflamación aguda depende-ría del Fe, y en inflamación crónica, respondería a hepci-dina. En el SRE la regulación de FPN en inflamación aguda y crónica no dependería sólo de hepcidina. Los ensayos de inflamación en macrófagos medulares con ligandos de recep-tores tipo Toll-like (TLRs), mostraron regulación dual de FPN vía TLR-2, 4,5 y vía hepcidina de origen autocrino.
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