Estudio del metabolismo de hierro en disfunciones asociadas a la eritropoyesis

En este trabajo se estudiaron aspectos funcionales y disfuncionales del metabolismo del Fe centralizados principalmente en patologías que comprometen al Eritrón. Los estudios se realizaron en Modelos Animales de ratón desarrollados por inducción de alteraciones del metabolismo del Fe y de la eritro...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Veuthey, Tania V.
Otros Autores: Roque, Marta Elena
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2010
Materias:
metabolismo
eritropoyesis
eritrón
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2048
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description En este trabajo se estudiaron aspectos funcionales y disfuncionales del metabolismo del Fe centralizados principalmente en patologías que comprometen al Eritrón. Los estudios se realizaron en Modelos Animales de ratón desarrollados por inducción de alteraciones del metabolismo del Fe y de la eritropoyesis, como la alta demanda de Fe asociada a la anemia hemolítica severa, con sin inhibición de la eritropoyesis, y con y sin Sobrecarga de Fe. Otro de los modelos animales utilizados fue el de ratas Belgrade, mutantes para el Transportador de Metales Divalentes 1 (DMT1). En estos modelos experimentales, aplicando un diseño metodológico adecuado, se encararon estudios estructurales y funcionales mediante técnicas histológicas e inmunohistoquímicas. Con este objetivo, se utilizaron tejidos tradicionalmente asociados a la captación, depósito y liberación del Fe, como son el duodeno, bazo e hígado. Un aspecto innovador de nuestro trabajo fue la evaluación de la función renal en el metabolismo del Fe. La eritropoyesis y el estado del Fe se evaluaron en sangre periférica mediante técnicas hematológicas y bioquímicas convencionales. El análisis estadístico de los datos se aplicó en todos los casos que fue necesario por el tipo de estudio. En las condiciones experimentales descriptas, se abordaron estudios de identificación y caracterización de proteínas centrales del metabolismo del Fe como Prohepcidina y DMT1, así como también de Eritropoyetina, principal regulador de la eritropoyesis, estrechamente asociada al Fe, uno de sus nutrientes esenciales. En el modelo de Anemia identificamos y cuantificamos Islotes Eritroblásticos en bazo, hígado, y riñón, indicadores diagnósticos de la actividad eritropoyética, siendo importante destacar la contribución renal en la restauración de la volemia post-hemólisis. En las condiciones de alta demanda de Fe que caracteriza a la Anemia Hemolítica, el perfil de expresión de DMT1 mostró un mecanismo regulatorio tendiente a estimular la absorción de Fe en duodeno y a disminuir la captación de Fe en hígado; de esta forma DMT1 contribuyó a aumentar la disponibilidad de Fe para restaurar la eritropoyesis. La función de Prohepcidina como regulador negativo de la absorción de Fe, se reflejó por su moderada expresión en la Anemia Hemolítica. En las condiciones del modelo acoplado, que se caracteriza por intensa demanda de Fe, por la Anemia Hemolítica, y exceso de Fe; el aumento de expresión hepática de DMT1 constituyó un mecanismo regulatorio que estimuló la captación Fe en hígado. Este comportamiento fue similar al observado en Sobrecarga de Fe sin Anemia. En duodeno, en Anemia con Sobrecarga de Fe, la expresión intracelular de DMT1 reflejó un moderado estimulo de la absorción de Fe, como mecanismo para evitar la citotoxicidad causada por el exceso de Fe. Este perfil de expresión también fue coincidente con el observado en Sobrecarga de Fe sin Anemia. La activa participación de Prohepcidina como principal hormona reguladora del balance del Fe se puso en evidencia por su marcada expresión hepática tanto en Sobrecarga de Fe como en Anemia con Sobrecarga de Fe. El diseño del modelo de acople fue innovador porque creo condiciones fisiopatológicas adecuadas para inducir el aumento simultáneo de Prohepcidina y Epo definiendo la siguiente interrelación funcional y regulatoria: en respuesta a la señal exceso de Fe aumentó la expresión de Prohepcidina y en respuesta a la señal alta demanda de la anemia, aumentó la expresión de Epo. Otro aporte significativo de nuestros estudios surgió de identificar al riñón como un órgano metabólicamente activo en el balance del Fe, a partir de los cambios funcionales y regulatorios de Prohepcidina y DMT1 tendientes a favorecer la captación tubular de Fe en anemia severa con y sin exceso de Fe. Los estudios de Prohepcidina y Epo en el riñón en Ratas Belgrade constituyeron un aporte relevante para ampliar el conocimiento de las relaciones regulatorias entre eritropoyesis y Fe en respuesta a la anemia constitutiva derivada de la mutación del gen de DMT1. De nuestros resultados podemos concluir que en Ratas Belgrade, la respuesta adaptativa a la señal anemia (aumento de Epo y disminución de Prohepcidina renal) tendiente a estimular la captación de Fe, fue inefectiva por mutación del importador de Fe DMT1.

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