Estudio de las vías de transducción de la señal del 17ß-estradiol en células musculares esqueléticas : cascadas MAPKs

Las cascadas de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) son estimuladas por el 17 # estradiol en diferentes tipos celulares; sin embargo, la modulación de las MAPKs por esta hormona y su rol fisiológico en células musculares esqueléticas no han sido aún estud...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Ronda, Ana Carolina
Otros Autores: Boland, Ricardo L.
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2009
Materias:
células
células musculares esqueléticas
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/1998
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description Las cascadas de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) son estimuladas por el 17 # estradiol en diferentes tipos celulares; sin embargo, la modulación de las MAPKs por esta hormona y su rol fisiológico en células musculares esqueléticas no han sido aún estudiados. En este trabajo de tesis se investigaron las acciones del 17 # estradiol sobre las vías ERK1/2 y p38 MAPK así como su participación en los efectos antiapoptóticos del estrógeno, en la línea celular de músculo esquelético murino C2C12 en estado proliferativo. Los resultados obtenidos muestran que el 17 # estradiol induce una activación máxima de ERK2 y p38 MAPK a una concentración de 10 8 M durante 15 minutos. Bajo estas condiciones, la hormona estimuló la fosforilación de los factores de transcripción CREB y Elk1 y aumentó los niveles proteicos de cFos y cJun. La preincubación de las células con los inhibidores de ERK1/2 (U0126) y p38 MAPK (SB203580), reveló que la fosforilación de CREB, Elk1 y el incremento de cFos y cJun inducidos por el estrógeno son dependientes de ambas MAPKs. Asimismo, los inhibidores de las familias Src (PP2) y PKC (Ro318220) suprimieron la activación de ERK2, p38 MAPK, CREB y Elk1 así como la expresión de cFos y cJun en respuesta al estrógeno, indicando que PKC y Src participan upstre am en la fosforilación de ERK2 y p38 MAPK por el 17 ß estradiol. También, se evidenció que la hormona promueve la activación de Src en forma dependiente de PKC. Además, el uso de ICI182780, un antagonista de los receptores estrogénicos, y siRNAs específicos que bloquearon la expresión de los mismos, demostraron que ER a media la activación de ERK2 por el 17 ß estradiol sin afectar el estímulo de la hormona sobre la fosforilación de p38 MAPK. Adicionalmente, el uso del E2BSA, el cual no ingresa al interior celular, demostró que, en la fosforilación de ambas MAPKs por el estrógeno, no están involucrados receptores localizados en la membrana plasmática. Posteriormente, se profundizó sobre las acciones protectivas del 17 ß estradiol en células musculares observadas previamente en nuestro laboratorio. Los resultados obtenidos con cultivos de células C2C12 expuestos al H2O2 mostraron cambios morfológicos en las mitocondrias, núcleos y citoesqueleto, desfosfosforilación de Akt y Bad, pérdida de la integridad de la membrana mitocondrial, liberación de Smac/DIABLO, clivaje de la procaspasa3 y de PARP. El pretratamiento de las células con la hormona revirtió estos eventos excepto cuando fueron preincubadas con los inhibidores de ERK1/2 (U0126) y p38 MAPK (SB203580), sugiriendo un rol clave de ambas MAPKs en los efectos antiapoptóticos del estrógeno. Adicionalmente, estudios de inmunocitoquímica y fraccionamiento subcelular sugieren que la hormona induce la translocación de ERK2 activa a mitocondrias, organelas relacionadas con el proceso apoptótico. En su conjunto, los resultados presentados en este trabajo de tesis, muestran que el 17 # estradiol en células musculares esqueléticas, induce la activación de las vías ERK2 y p38 MAPK, involucrando a dichas quinasas en la inducción de cFos y cJun, y en la acción protectiva del estrógeno. La información obtenida contribuye al conocimiento de la regulación endócrina del metabolismo muscular en estados fisiológicos y patológicos.
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