"Estimulación de cascadas mitogénicas por la hormona paratiroidea y ATP en células intestinales"

En este trabajo de Tesis se investigaron los efectos de la hormona paratiroidea (PTH) en enterocitos de duodeno de ratas jóvenes (3 meses) y seniles (24 meses) y de adenosina trifosfato (ATP) en células Caco-2 derivadas de adenocarcinoma de colon, sobre las cascadas de señalización de las MAP quinas...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Buzzi, Natalia Sol
Otros Autores: Russo de Boland, Ana J.
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2009
Materias:
hormona
paratiroidea
células intestinales
BIOLOGIA E FISIOLOGIA DOS MICROORGANISMOS
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/1980
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description En este trabajo de Tesis se investigaron los efectos de la hormona paratiroidea (PTH) en enterocitos de duodeno de ratas jóvenes (3 meses) y seniles (24 meses) y de adenosina trifosfato (ATP) en células Caco-2 derivadas de adenocarcinoma de colon, sobre las cascadas de señalización de las MAP quinasas (MAPKs) y su participación en la proliferación de estas células. Los resultados demuestran que PTH estimula, en forma rápida y transitoria, igual que a ERK1/2 (estudios previos), la fosforilación y actividad de JNK1/2 en células intestinales de ratas jóvenes, siendo los efectos de la hormona dependientes del Ca2+ intra y extracelular. Con el envejecimiento los efectos de PTH sobre JNK1/2 disminuyen significativamente. La expresión proteica basal de JNK1/2 no difiere entre enterocitos de ratas jóvenes y seniles, no obstante su fosforilación basal es mucho más elevada en células intestinales de seniles explicando la menor activación de JNK1/2 en respuesta a la hormona con el envejecimiento. PTH no modifica ni la actividad ni la fosforilación basal de p38 MAPK en enterocitos de ratas jóvenes. Sin embargo, en seniles indujo la fosforilación de esta quinasa de manera dependiente del tiempo, siendo máxima a los 5 minutos de tratamiento. PTH incrementa la síntesis de ADN, siendo mayor la magnitud en enterocitos de ratas jóvenes (+30%) que en seniles (+18%). ERK1/2 y JNK1/2 participan en el efecto proliferativo de la hormona en enterocitos de ratas jóvenes. En seniles, además de estas dos vías, también participa p38 MAPK. En la línea celular Caco-2, el ATP induce la rápida fosforilación de ERK1/2, p46 JNK y p38 MAPK. Una vez activadas, ERK1/2 y JNK translocan al núcleo. La estimulación de las quinasas también se observó en presencia de UTP, UDP y ATPS sugiriendo la participación de los subtipos de receptores P2Y2, P2Y4, P2Y6 y probablemente P2Y11 en la activación purinérgica. Estudios de RT-PCR y la secuenciación de sus productos confirmaron la expresión de P2Y2 y P2Y4 en estas células. Se comprobó que el ATP aumenta la concentración de Ca2+ intracelular y, que en el mecanismo de activación de las MAPKs participan el Ca2+, Src, y en menor grado las vías AMPc/ PKA y PKC, y la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). La activación de las MAPKs por ATP en las células Caco-2, contribuye a la fosforilación de los factores de transcripción ATF-1, ATF-2 y JunD e induce la expresión de c-Fos y miembros de la familia de Jun. Además las MAPKs participan en la inducción y en la fosforilación de la fosfatasa dual MKP-1, capaz de inactivar a ERK1/2, JNK1/2 y p38 MAPK mediante la desfosforilación de dos residuos críticos en el loop de activación. Finalmente, el ATP a través de las cascadas de señalización de las MAPKs estimula la proliferación (+27%) de las células Caco-2. En conjunto, estos estudios son aportes originales al conocimiento de los mecanismos de acción de PTH y ATP en células intestinales. La comprensión del deterioro de las funciones de PTH con el envejecimiento, y de las modificaciones inducidas por el ATP en células tumorales, nos permiten ampliar las bases moleculares de la regulación de la fisiología intestinal.
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