Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa

En esta tesis se valida el modelo por el cual ratas alimentadas con una DRF por 21 días generan un desbalance metabólico similar a la PD humana, con presencia de TGA, dislipemia, IR, hipersecreción de insulina y aumento de la apoptosis. Además, se generó un modelo a 70 días, que logra por un lado ma...

Descripción completa

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Ahrtz, Lucía
Otros Autores: Flores, Luis Emilio
Formato: Tesis Tesis de doctorado
Lenguaje:Español
Publicado: 2024
Materias:
Acceso en línea:http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/175148
https://doi.org/10.35537/10915/175148
Aporte de:
id I19-R120-10915-175148
record_format dspace
spelling I19-R120-10915-1751482024-12-19T04:15:00Z http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/175148 https://doi.org/10.35537/10915/175148 Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa Ahrtz, Lucía 2024-12-11 2024 2024-12-18T17:55:47Z Flores, Luis Emilio Lacunza, Ezequiel es Biología islotes fructosa metilación prediabetes En esta tesis se valida el modelo por el cual ratas alimentadas con una DRF por 21 días generan un desbalance metabólico similar a la PD humana, con presencia de TGA, dislipemia, IR, hipersecreción de insulina y aumento de la apoptosis. Además, se generó un modelo a 70 días, que logra por un lado mantener a los animales alimentados con la DRF en un estado análogo a PD (sin evolucionar a DT2), mientras que el grupo R (que bebe 21 días la solución fructosada y luego se le cambia la bebida por agua corriente por 49 días) revierte todas las alteraciones de este cuadro. El estudio de la expresión génica en islotes mostró un aumento de la expresión de genes claves para la función insular en el grupo F se darían como un mecanismo adaptativo/compensatorio frente a los daños ocasionados por la DRF. Los cambios en caspasas y marcadores de neogénesis indicarían una disminución de la masa de células β. El grupo R revierte todos estos cambios. En cuanto al estudio del metiloma insular, la amplia mayoría de las CpGs DM se ubicaron dentro del cromosoma mitocondrial y los genes asociados a éstas enriquecieron las vías de FO, termogénesis, enfermedades neurodegenerativas y otras relacionadas con la DT2. Interpretamos estos resultados como que la DRF genera cambios en el metiloma que disparan mecanismos compensatorios mitocondriales como el aumento de enzimas de defensa antioxidante y el aumento de subunidades que forman parte de complejos mitocondriales de la cadena transportadora de electrones. Esto último puede sostener la hipersecreción compensatoria de insulina a partir de generar mayores cantidades de ATP. Esta situación compensatoria no es eterna y de no cesar el estímulo nocivo se generará una DT2. El metiloma nuclear concentró las alteraciones en regiones intergénicas y alojó las pocas CpGs que lograron revertir su nivel de metilación. Esto se relaciona con el concepto de memoria metabólica que plantea que las consecuencias negativas de la hiperglucemia prolongada persisten incluso cuando se normalizan los niveles de glucosa en sangre y tiene base en los mecanismos epigenéticos que permanecen activos aun cuando se elimina el estímulo nocivo. En cuanto al metiloma de leucocitos replicó los resultados generales hallados en islotes con la diferencia de que el impacto de las alteraciones fue menor y que mayoritariamente se alteraron regiones intergénicas del ADN nuclear. Hallamos 2 genes (Lzts1 y Brcas2) que simultáneamente sufrieron modificaciones en su nivel de metilación en ambos tejidos, denotando que ambos podrían tener un rol importante en la fisiopatología de la PD. Propusimos 5 CpGs asociadas a los genes Esrp1, Vom2r57, Zfp385b, Kdm4c y Gas8 como posibles MEPD. Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas Universidad Nacional de La Plata Facultad de Ciencias Exactas Tesis Tesis de doctorado http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0) application/pdf
institution Universidad Nacional de La Plata
institution_str I-19
repository_str R-120
collection SEDICI (UNLP)
language Español
topic Biología
islotes
fructosa
metilación
prediabetes
spellingShingle Biología
islotes
fructosa
metilación
prediabetes
Ahrtz, Lucía
Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
topic_facet Biología
islotes
fructosa
metilación
prediabetes
description En esta tesis se valida el modelo por el cual ratas alimentadas con una DRF por 21 días generan un desbalance metabólico similar a la PD humana, con presencia de TGA, dislipemia, IR, hipersecreción de insulina y aumento de la apoptosis. Además, se generó un modelo a 70 días, que logra por un lado mantener a los animales alimentados con la DRF en un estado análogo a PD (sin evolucionar a DT2), mientras que el grupo R (que bebe 21 días la solución fructosada y luego se le cambia la bebida por agua corriente por 49 días) revierte todas las alteraciones de este cuadro. El estudio de la expresión génica en islotes mostró un aumento de la expresión de genes claves para la función insular en el grupo F se darían como un mecanismo adaptativo/compensatorio frente a los daños ocasionados por la DRF. Los cambios en caspasas y marcadores de neogénesis indicarían una disminución de la masa de células β. El grupo R revierte todos estos cambios. En cuanto al estudio del metiloma insular, la amplia mayoría de las CpGs DM se ubicaron dentro del cromosoma mitocondrial y los genes asociados a éstas enriquecieron las vías de FO, termogénesis, enfermedades neurodegenerativas y otras relacionadas con la DT2. Interpretamos estos resultados como que la DRF genera cambios en el metiloma que disparan mecanismos compensatorios mitocondriales como el aumento de enzimas de defensa antioxidante y el aumento de subunidades que forman parte de complejos mitocondriales de la cadena transportadora de electrones. Esto último puede sostener la hipersecreción compensatoria de insulina a partir de generar mayores cantidades de ATP. Esta situación compensatoria no es eterna y de no cesar el estímulo nocivo se generará una DT2. El metiloma nuclear concentró las alteraciones en regiones intergénicas y alojó las pocas CpGs que lograron revertir su nivel de metilación. Esto se relaciona con el concepto de memoria metabólica que plantea que las consecuencias negativas de la hiperglucemia prolongada persisten incluso cuando se normalizan los niveles de glucosa en sangre y tiene base en los mecanismos epigenéticos que permanecen activos aun cuando se elimina el estímulo nocivo. En cuanto al metiloma de leucocitos replicó los resultados generales hallados en islotes con la diferencia de que el impacto de las alteraciones fue menor y que mayoritariamente se alteraron regiones intergénicas del ADN nuclear. Hallamos 2 genes (Lzts1 y Brcas2) que simultáneamente sufrieron modificaciones en su nivel de metilación en ambos tejidos, denotando que ambos podrían tener un rol importante en la fisiopatología de la PD. Propusimos 5 CpGs asociadas a los genes Esrp1, Vom2r57, Zfp385b, Kdm4c y Gas8 como posibles MEPD.
author2 Flores, Luis Emilio
author_facet Flores, Luis Emilio
Ahrtz, Lucía
format Tesis
Tesis de doctorado
author Ahrtz, Lucía
author_sort Ahrtz, Lucía
title Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
title_short Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
title_full Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
title_fullStr Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
title_full_unstemmed Búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
title_sort búsqueda de marcadores predictivos de diabetes y prediabetes a través de la identificación de genes diferencialmente metilados en islotes y leucocitos de ratas sometidas a una dieta rica en fructosa
publishDate 2024
url http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/175148
https://doi.org/10.35537/10915/175148
work_keys_str_mv AT ahrtzlucia busquedademarcadorespredictivosdediabetesyprediabetesatravesdelaidentificaciondegenesdiferencialmentemetiladosenislotesyleucocitosderatassometidasaunadietaricaenfructosa
_version_ 1842398907200438272