Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal

La epilepsia es el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, caracterizado por el incremento en la excitabilidad neuronal. Mi plan de tesis doctoral tiene por objetivo contribuir con la búsqueda de fármacos antiepilépticos. Proponemos centrarnos sobre el canal de K+ de alta...

Descripción completa

Guardado en:

Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Orsi, Federico
Formato:	Objeto de conferencia
Lenguaje:	Español
Publicado:	2024
Materias:	Neurociencia canal bk montelukast epilepsia electrofisiología bk channel epilepsy electrophysiology
Acceso en línea:	http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/173366
Aporte de:	SEDICI (UNLP) de Universidad Nacional de La Plata

id	I19-R120-10915-173366
record_format	dspace
spelling	I19-R120-10915-1733662025-04-01T21:21:10Z http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/173366 Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal Montelukast activation of hippocampal BK channels and its implications for neuronal excitability Orsi, Federico 2024-11-20 2024 2024-11-15T21:26:36Z es Neurociencia canal bk montelukast epilepsia electrofisiología bk channel montelukast epilepsy electrophysiology La epilepsia es el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, caracterizado por el incremento en la excitabilidad neuronal. Mi plan de tesis doctoral tiene por objetivo contribuir con la búsqueda de fármacos antiepilépticos. Proponemos centrarnos sobre el canal de K+ de alta conductancia, calcio y voltaje-dependiente (BK), que se expresa ampliamente en el sistema nervioso central (SNC), donde modula la forma y duración de potenciales de acción (PA), además de regular la liberación de neurotransmisores a nivel sináptico. Dado que presenta una distribución ubicua en el organismo, la clave para obtener una farmacología selectiva es apuntar a sus subunidades accesorias, visto que la expresión de las mismas es específica de cada tipo celular. Puntualmente, la subunidad auxiliar β4 del canal BK se expresa en el SNC, donde a nivel del hipocampo su actividad reduce la excitabilidad neuronal. Los ratones KO para β4 presentan epilepsia espontánea compatible con epilepsia del lóbulo temporal (TLE). Por lo tanto, compuestos que activen selectivamente al canal expresado con β4 (α/β4) son de gran interés para mejorar los tratamientos para este tipo de epilepsia. Utilizando la técnica de patch clamp en modo de voltage-clamp, demostramos que el Montelukast (MTK) desplaza la curva de activación hacia voltajes más hiperpolarizados en el canal BK α/β4 heterólogamente expresado en células HEK293 (BK α/β4, 1 µM MTK: ΔV1/2= -68.21 mV ± 6.55; n=7; p<0,05) mientras que el desplazamiento de la curva de activación en ausencia de la subunidad β4 es notoriamente menor (BK α solo, 1 µM MTK: ΔV1/2= -19.26 mV ± 5.62; n=4; p<0,05). Además, en registros en configuración de current-clamp de cortes de cerebro de ratón, encontramos que una población de células granulares del giro dentado (GCDG) exhibió una disminución en el número de potenciales de acción (PA) en presencia de 1 µM de Montelukast (MTK) (a 80pA: PAMTK: 0,44 ± 0,18 vs. PAcontrol: 4,67 ± 0,44, n=9-28, p<0,05). Este efecto está acompañado por una disminución de la resistencia de entrada de las neuronas (IR) (para 1 µM MTK: IRMTK: 342,2 Ω ± 24,7 vs. IRcontrol: 560 Ω ± 31,1, n=9-28, p<0,05) y un aumento del umbral de excitación (rheobase) (para 1 µM MTK: RheoMTK: 89,4 pA ± 6,2 vs. Rheocontrol: 52,5 pA ± 2,9, n=9-28, p<0,05). Nuestros resultados indican que el MTK podría reducir la excitabilidad de las GCDG y podría ser un nuevo tratamiento potencial para la epilepsia del lóbulo temporal (TLE). Carrera: Doctorado de Ciencias Biológicas Lugar de trabajo: Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP) Organismo: CONICET Año de inicio de beca: 2021 Año de finalización de beca: 2027 Apellido, Nombre del Director/a/e: Martín, Pedro Apellido, Nombre del Codirector/a/e: Raingo, Jesica Lugar de desarrollo: Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP) Áreas de conocimiento: Neurociencia Tipo de investigación: Básica Facultad de Ciencias Exactas Objeto de conferencia Objeto de conferencia http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) application/pdf
institution	Universidad Nacional de La Plata
institution_str	I-19
repository_str	R-120
collection	SEDICI (UNLP)
language	Español
topic	Neurociencia canal bk montelukast epilepsia electrofisiología bk channel montelukast epilepsy electrophysiology
spellingShingle	Neurociencia canal bk montelukast epilepsia electrofisiología bk channel montelukast epilepsy electrophysiology Orsi, Federico Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
topic_facet	Neurociencia canal bk montelukast epilepsia electrofisiología bk channel montelukast epilepsy electrophysiology
description	La epilepsia es el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, caracterizado por el incremento en la excitabilidad neuronal. Mi plan de tesis doctoral tiene por objetivo contribuir con la búsqueda de fármacos antiepilépticos. Proponemos centrarnos sobre el canal de K+ de alta conductancia, calcio y voltaje-dependiente (BK), que se expresa ampliamente en el sistema nervioso central (SNC), donde modula la forma y duración de potenciales de acción (PA), además de regular la liberación de neurotransmisores a nivel sináptico. Dado que presenta una distribución ubicua en el organismo, la clave para obtener una farmacología selectiva es apuntar a sus subunidades accesorias, visto que la expresión de las mismas es específica de cada tipo celular. Puntualmente, la subunidad auxiliar β4 del canal BK se expresa en el SNC, donde a nivel del hipocampo su actividad reduce la excitabilidad neuronal. Los ratones KO para β4 presentan epilepsia espontánea compatible con epilepsia del lóbulo temporal (TLE). Por lo tanto, compuestos que activen selectivamente al canal expresado con β4 (α/β4) son de gran interés para mejorar los tratamientos para este tipo de epilepsia. Utilizando la técnica de patch clamp en modo de voltage-clamp, demostramos que el Montelukast (MTK) desplaza la curva de activación hacia voltajes más hiperpolarizados en el canal BK α/β4 heterólogamente expresado en células HEK293 (BK α/β4, 1 µM MTK: ΔV1/2= -68.21 mV ± 6.55; n=7; p<0,05) mientras que el desplazamiento de la curva de activación en ausencia de la subunidad β4 es notoriamente menor (BK α solo, 1 µM MTK: ΔV1/2= -19.26 mV ± 5.62; n=4; p<0,05). Además, en registros en configuración de current-clamp de cortes de cerebro de ratón, encontramos que una población de células granulares del giro dentado (GCDG) exhibió una disminución en el número de potenciales de acción (PA) en presencia de 1 µM de Montelukast (MTK) (a 80pA: PAMTK: 0,44 ± 0,18 vs. PAcontrol: 4,67 ± 0,44, n=9-28, p<0,05). Este efecto está acompañado por una disminución de la resistencia de entrada de las neuronas (IR) (para 1 µM MTK: IRMTK: 342,2 Ω ± 24,7 vs. IRcontrol: 560 Ω ± 31,1, n=9-28, p<0,05) y un aumento del umbral de excitación (rheobase) (para 1 µM MTK: RheoMTK: 89,4 pA ± 6,2 vs. Rheocontrol: 52,5 pA ± 2,9, n=9-28, p<0,05). Nuestros resultados indican que el MTK podría reducir la excitabilidad de las GCDG y podría ser un nuevo tratamiento potencial para la epilepsia del lóbulo temporal (TLE).
format	Objeto de conferencia Objeto de conferencia
author	Orsi, Federico
author_facet	Orsi, Federico
author_sort	Orsi, Federico
title	Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
title_short	Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
title_full	Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
title_fullStr	Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
title_full_unstemmed	Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
title_sort	activación por montelukast del canal bk del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
publishDate	2024
url	http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/173366
work_keys_str_mv	AT orsifederico activacionpormontelukastdelcanalbkdelhipocampoysusimplicanciasparalaexcitabilidadneuronal AT orsifederico montelukastactivationofhippocampalbkchannelsanditsimplicationsforneuronalexcitability
_version_	1833157930211344384

Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal

Ejemplares similares