Metabolismo lipídico en un modelo experimental de cáncer de pulmón: rol de FABP5

El cáncer de pulmón es la principal causa de defunciones por cáncer en nuestro país. Desafortunadamente, en la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón (LUAD) las terapias dirigidas no fueron exitosas. Por lo tanto, son necesarios nuevos biomarcadores y blancos terapéuticos para este ti...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: García, Karina Andrea
Otros Autores: Scaglia, Natalia
Formato: Tesis Tesis de doctorado
Lenguaje:Español
Publicado: 2022
Materias:
Biología
Proteínas
FABP
PPAR
Metabolismo lipídico
Acceso en línea:http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/143241
https://doi.org/10.35537/10915/143241
Aporte de:
SEDICI (UNLP) de Universidad Nacional de La Plata
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description El cáncer de pulmón es la principal causa de defunciones por cáncer en nuestro país. Desafortunadamente, en la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón (LUAD) las terapias dirigidas no fueron exitosas. Por lo tanto, son necesarios nuevos biomarcadores y blancos terapéuticos para este tipo de cáncer. El metabolismo celular ha resurgido como un área prometedora para el tratamiento del cáncer. Las células tumorales presentan una reprogramación del metabolismo que sustenta la incrementada demanda de energía y de sustratos para la síntesis de macromoléculas. Las proteínas que unen ácidos grasos (FABPs) son proteínas citosólicas que unen ácidos grasos (FA) de cadena larga con gran afinidad. Se ha propuesto que las FABPs podrían transportar FA a diferentes compartimentos celulares dirigiéndolos así hacia su oxidación, utilización en síntesis de lípidos complejos y regulación de factores transcripcionales. FABP5, a diferencia de otras isoformas, ha sido asociada positivamente con el desarrollo de ciertos cánceres. Su rol como promotora tumoral está generalmente relacionado con su capacidad de translocar al núcleo y regular la expresión génica mediante la activación de Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales (PPARs). Sin embargo, su contribución en la progresión de LUAD y reprogramación metabólica no ha sido completamente esclarecida. En este estudio evaluamos la importancia de FABP5 en LUAD y su rol en el metabolismo lipídico de células tumorales. Utilizando herramientas bioinformáticas observamos que los niveles elevados de FABP5 se asocian con un peor pronóstico en pacientes con LUAD. La función de FABP5 en este tipo de cáncer se investigó en modelos con niveles alterados de FABP5 generados por inhibición genética/farmacológica y sobre expresión de la proteína en células A549. Ensayos de marcación con isótopos radioactivos en el knockdown o la inhibición de FABP5 mostraron una reducción de la incorporación de FA en lípidos complejos y lo opuesto se observó en el modelo de sobre expresión. Además, demostramos que FABP5 es requerida para la síntesis de novo de FA y regula la expresión de enzimas involucradas en la vía (incluyendo FASN y SCD-1). Contrariamente, en ningún modelo se encontró afectada la oxidación de FA. Entonces, FABP5 regula el metabolismo lipídico direccionando FA hacia la síntesis de lípidos complejos, mientras que no altera su catabolismo in vitro. Asimismo, un análisis de secuenciación masiva de ARN (RNA Seq) en células A549 tratadas con el inhibidor de FABP5 mostró profundos cambios en el transcriptoma. Este ensayo respalda los resultados observados en el metabolismo de FA y resalta el valor de FABP5 para el avance en el ciclo celular. En el mismo sentido, se demostró por citometría de flujo y Western Blot que la inhibición de FABP5 genera un arresto del ciclo celular en la fase G0/G1. Finalmente, en los modelos celulares con niveles alterados de FABP5 observamos que esta proteína es necesaria para la proliferación, adhesión y migración celular; e in vivo promueve el desarrollo tumoral en ratones nude. En conjunto, nuestros resultados sugieren que FABP5 es un punto clave en la regulación del metabolismo de lípidos y la progresión tumoral en LUAD, ubicándose como un probable blanco terapéutico para esta enfermedad.
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