Respuestas celulares a K107del, una mutante natural de apolipoproteína A-I humana con incrementado riesgo aterogénico

En este trabajo de Tesis se realizó la investigación exhaustiva de la mutante denominada K107del, una variante natural de apolipoproteína A-I (apoA-I) con una única deleción de la lisina en la posición 107 mediante espectrometría de masas, proteómica comparativa, y diversos estudios de interacción p...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Díaz Ludovico, Ivo
Otros Autores: González, Marina Cecilia
Formato: Tesis Tesis de doctorado
Lenguaje:Español
Publicado: 2021
Materias:
Ciencias Médicas
Apolipoproteína A-I
Mutación
Colesterol
Acceso en línea:http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/118961
https://doi.org/10.35537/10915/118961
Aporte de:
SEDICI (UNLP) de Universidad Nacional de La Plata
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description En este trabajo de Tesis se realizó la investigación exhaustiva de la mutante denominada K107del, una variante natural de apolipoproteína A-I (apoA-I) con una única deleción de la lisina en la posición 107 mediante espectrometría de masas, proteómica comparativa, y diversos estudios de interacción proteína/lípido. La apoA-I es la proteína mayoritaria de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), aunque también se encuentra en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y quilomicrones (CMs). Entre sus diversas funciones la principal y mejor descripta es su rol en el transporte reverso del colesterol, proceso clave para la prevención de la aterosclerosis. Desde su descubrimiento, la K107del se asoció con la predisposición a desarrollar diversas patologías en sus portadores tales como aterosclerosis temprana y severa, hipertrigliceridemia y amiloidosis. Sin embargo, hasta hoy son desconocidas las causas moleculares que generan su efecto fisiopatológico. El objetivo de este trabajo fue examinar los potenciales defectos funcionales y/o estructurales que podrían explicar la aparente disfunción de esta variante. Se caracterizó entonces a la K107del utilizando diversos métodos biofísicos y biológicos, analizando los aspectos estructurales de esta variante tanto como su función celular y su capacidad de interacción con lípidos. Para ello se realizaron experimentos de proteómica comparativa sin marca radiactiva y experimentos con lípidos modelo; asimismo se llevaron a cabo análisis estructurales utilizando el agente entrecruzante BS3, seguido de análisis por espectrometría de masas, complementados por técnicas de fluorescencia. Los resultados obtenidos demuestran que no existen diferencias significativas entre K107del y Wt en su capacidad para interaccionar con lípidos. Tampoco se observaron diferencias significativas en la capacidad de estas proteínas de modificar los niveles de expresión de proteínas celulares. Sin embargo, la K107del presenta una estructura terciaria diferente de la Wt y una menor tendencia a oligomerizar en su estado libre de lípidos. También se demostró en este trabajo, que la incubación de macrófagos humanos THP-1 con la Wt, resulta en la acumulación de la proteína multifuncional sequestosoma-1/p62 de manera dependiente de la vía antioxidante del factor nuclear eritroide-2 (vía Nrf2-Keap1). Sin embargo, aunque la incubación con K107del también resultó en la acumulación de p62, ésta lo hizo de manera independiente a la vía Nrf2. Los hallazgos presentados en esta Tesis permiten concluir que los efectos patológicos observados para la variante K107del podrían ser explicados probablemente por su conformación tridimensional alterada, tanto como su incapacidad para oligomerizar y/o su posible respuesta celular diferenciada, comparativamente a la Wt.
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