Caracterización de mecanismos moleculares de agresividad tumoral activados por p53 mutante
La presencia de mutaciones en el gen que codifica al supresor tumoral p53 constituye una de las alteraciones genéticas más frecuentes en el cáncer. La mayoría de dichas mutaciones son del tipo missense, lo que conduce a la expresión abundante de proteínas mutantes de longitud completa. Las mutant...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | doctoralThesis Tésis de Doctorado acceptedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2022
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/2133/24514 http://hdl.handle.net/2133/24514 |
| Aporte de: |
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I15-R121-2133-24514 |
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Universidad Nacional de Rosario |
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I-15 |
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Repositorio Hipermedial de la Universidad Nacional de Rosario (UNR) |
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Español |
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P53 mutante ICMT Isoprenilación Cáncer Regulación transcripcional |
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P53 mutante ICMT Isoprenilación Cáncer Regulación transcripcional Borini Etichetti, Carla María Caracterización de mecanismos moleculares de agresividad tumoral activados por p53 mutante |
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P53 mutante ICMT Isoprenilación Cáncer Regulación transcripcional |
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La presencia de mutaciones en el gen que codifica al supresor tumoral p53
constituye una de las alteraciones genéticas más frecuentes en el cáncer. La
mayoría de dichas mutaciones son del tipo missense, lo que conduce a la expresión
abundante de proteínas mutantes de longitud completa. Las mutantes de p53 no
solo pierden la función de supresor tumoral, sino que también pueden adquirir
nuevas actividades que promueven la progresión tumoral. A pesar de las evidencias
que demuestran que p53 mutante aumenta la agresividad tumoral, los mecanismos
que subyacen a esta actividad han sido poco caracterizados. Un aspecto notable de
muchas mutantes puntuales de p53 es su capacidad de alterar la expresión génica,
aún cuando la mutación anula su capacidad de actuar como un factor de
transcripción. Con el fin de comprender en mayor profundidad este fenómeno, en el
presente trabajo de tesis estudiamos la relación entre la familia de p53 y la expresión
de ICMT, identificado por nuestro grupo como un gen inducido por p53 mutante.
ICMT juega un papel clave en la regulación de proteínas preniladas, catalizando la
carboximetilación del extremo C-terminal. A pesar de las crecientes evidencias que
sugieren que las alteraciones en la red de proteínas preniladas pueden afectar la
progresión tumoral, la regulación de este complejo proceso de modificación post-
traduccional y el papel específico de ICMT no se comprenden completamente.
Nuestro trabajo revela un vínculo entre el procesamiento posterior a la prenilación y
la vía de p53. Descubrimos que los miembros de la familia p53 afectan la expresión
de ICMT de diferentes maneras. Las proteínas relacionadas con la supresión
tumoral, como p53 wild type (wt) e isoformas TAp63 y TAp73, mostraron un efecto
negativo sobre la expresión de ICMT, lo que sugiere que este gen está bajo una
regulación precisa en células normales. Por el contrario, la expresión de ICMT se vio
potenciada por los mutantes puntuales de p53, lo que apoya la noción de que el
estado de p53 afectaría los niveles de ICMT durante la progresión tumoral. A su vez,
demostramos que la sobreexpresión de ICMT contribuye con fenotipos agresivos in
vitro e in vivo. Además, encontramos una correlación entre el estado de p53 y la
expresión de ICMT en pacientes con cáncer de mama y pulmón. En conjunto,
nuestros resultados sugieren que la interrelación funcional entre los miembros de la
familia p53 y las formas mutantes de p53 aumenta los niveles de ICMT durante la tumorigénesis, y de esta forma, coopera con la activación de mecanismos de
agresividad tumoral. |
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Girardini, Javier |
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Girardini, Javier Borini Etichetti, Carla María |
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Borini Etichetti, Carla María |
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