Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana
Mycobacterium tuberculosis es un patógeno humano que causa más de un millón de muertes anuales, siendo el agente infeccioso bacteriano más letal. El surgimiento de cepas multi resistentes y extremadamente resistentes de M. tuberculosis, prácticamente intratables con los antibióticos que existen a...
Guardado en:
| Autor principal: | |
|---|---|
| Otros Autores: | |
| Formato: | doctoralThesis Tésis de Doctorado acceptedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.
2019
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/2133/15931 http://hdl.handle.net/2133/15931 |
| Aporte de: |
| id |
I15-R121-2133-15931 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
Universidad Nacional de Rosario |
| institution_str |
I-15 |
| repository_str |
R-121 |
| collection |
Repositorio Hipermedial de la Universidad Nacional de Rosario (UNR) |
| language |
Español |
| orig_language_str_mv |
spa |
| topic |
Micobacterias Farmacorresistencia Bacteriana Tiacetazona |
| spellingShingle |
Micobacterias Farmacorresistencia Bacteriana Tiacetazona Belardinelli, Juan Manuel Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| topic_facet |
Micobacterias Farmacorresistencia Bacteriana Tiacetazona |
| description |
Mycobacterium tuberculosis es un patógeno humano que causa más de un millón
de muertes anuales, siendo el agente infeccioso bacteriano más letal. El surgimiento de
cepas multi resistentes y extremadamente resistentes de M. tuberculosis, prácticamente
intratables con los antibióticos que existen actualmente, ha generado la necesidad de
contar con nuevas drogas para combatir esta enfermedad. Por tal motivo es necesario
validar nuevos blancos de acción de drogas y estudiar los mecanismos de resistencia a
las mismas.
Isoxil y Tiacetazona son dos drogas que fueron utilizadas para el tratamiento de
la tuberculosis y luego dejadas de lado por producir efectos adversos. Si bien se ha
estudiado su acción sobre la síntesis de ácidos micólicos, ácidos grasos de cadena larga
que son componentes esenciales de la envoltura celular de las micobacterias, su blanco
de acción en M. tuberculosis aún se desconoce.
Por lo tanto en este trabajo de tesis decidimos realizar estudios a fin de develar
el/los blancos de estas drogas. Para ello se utilizó una estrategia combinada basada en
lipidómica y genómica a partir del estudio del efecto de las drogas sobre la síntesis de
ácidos grasos y ácidos micólicos y de la secuenciación genómica de mutantes resistentes
a las drogas.
A partir de estudios llevados a cabo con Tiacetazona se comprobó que la enzima
esencial b-hidroxiacil ACP deshidratasa de FASII juega un rol inesperado en la
resistencia a esta droga. La sobre-expresión del operón que codifica para esta proteína
generó resistencia a TAC y además mutantes espontáneas resistentes a TAC presentaron
mutaciones en distintas subunidades de la proteína, lo que sugiere que esta enzima sería
el blanco esencial de TAC.
En el caso de Isoxil la sobre-expresión de la b-hidroxiacil-ACP deshidratasa de
FASII generó resistencia a esta droga pero no se han podido encontrar mutaciones en el
operón en las mutantes resistentes de M. tuberculosis. Estudios con inhibidores de
bombas de eflujo permiten concluir que la resistencia en las mutantes resistentes a ISO
aisladas podría deberse a bombas de eflujo que estén expulsando la droga al exterior.
Por otro lado, al analizar las mutantes resistentes de M. kansasii, encontramos una
mutación silente dentro del operón que estaría generando resistencia a ISO, aunque no
se pudo determinar de qué manera lo está haciendo.
Estos resultados validan a la b-hidroxiacil ACP deshidratasa de FASII como
blanco para el diseño de drogas antituberculosas y abren la puerta para el desarrollo
racional de drogas que inhiban esta enzima esencial de micobacterias.
Los resultados obtenidos a partir de este trabajo de tesis, junto con estudios
estructurales de la b-hidroxiacil ACP deshidratasa, permitirá sintetizar derivados de
TAC e ISO con el fin de aumentar su acción bactericida y disminuir sus efectos
adversos.
Además la información obtenida se podrá utilizar para generar cepas
merodiploides en los genes involucrados en la resistencia a fin de poder dilucidar si
existen más blancos esenciales de ISO y TAC así como otros mecanismos de
resistencia. |
| author2 |
Morbidoni, Héctor Ricardo |
| author_facet |
Morbidoni, Héctor Ricardo Belardinelli, Juan Manuel |
| format |
doctoralThesis Tésis de Doctorado acceptedVersion |
| author |
Belardinelli, Juan Manuel |
| author_sort |
Belardinelli, Juan Manuel |
| title |
Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| title_short |
Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| title_full |
Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| title_fullStr |
Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| title_full_unstemmed |
Síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| title_sort |
síntesis de ácidos micólicos en micobacterias: identificación de productos génicos implicados en el mecanismo de acción de drogas anti-tuberculosas y en el mantenimiento de la barrera de impermeabilidad bacteriana |
| publisher |
Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. |
| publishDate |
2019 |
| url |
http://hdl.handle.net/2133/15931 http://hdl.handle.net/2133/15931 |
| work_keys_str_mv |
AT belardinellijuanmanuel sintesisdeacidosmicolicosenmicobacteriasidentificaciondeproductosgenicosimplicadosenelmecanismodeacciondedrogasantituberculosasyenelmantenimientodelabarreradeimpermeabilidadbacteriana |
| bdutipo_str |
Repositorios |
| _version_ |
1764820408551342082 |