Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b

La vía Wnt/β-catenina está frecuentemente activada en el hepatocarcinoma celular (HCC). β-catenina activa se acumula en el citosol y en el núcleo, donde promueve la proliferación celular uniéndose a los factores LEF/TCF, entre ellos TCF4. El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) partic...

Descripción completa

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Ceballos Mancini, María Paula
Otros Autores: Carrillo, María Cristina
Formato: doctoralThesis Tésis de Doctorado acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. 2018
Materias:
β-catenina
INF-α2B
Smads
FoxO3a
HCC
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/2133/11029
http://hdl.handle.net/2133/11029
Aporte de:
Repositorio Hipermedial de la Universidad Nacional de Rosario (UNR) de Universidad Nacional de Rosario
id I15-R121-2133-11029
record_format dspace
institution Universidad Nacional de Rosario
institution_str I-15
repository_str R-121
collection Repositorio Hipermedial de la Universidad Nacional de Rosario (UNR)
language Español
orig_language_str_mv spa
topic β-catenina
INF-α2B
Smads
FoxO3a
HCC
spellingShingle β-catenina
INF-α2B
Smads
FoxO3a
HCC
Ceballos Mancini, María Paula
Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b
topic_facet β-catenina
INF-α2B
Smads
FoxO3a
HCC
description La vía Wnt/β-catenina está frecuentemente activada en el hepatocarcinoma celular (HCC). β-catenina activa se acumula en el citosol y en el núcleo, donde promueve la proliferación celular uniéndose a los factores LEF/TCF, entre ellos TCF4. El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) participa en los procesos de arresto celular y apoptosis y actúa a través de las proteínas Smads. Una forma de interacción entre las vías Wnt/β-catenina y TGF-β1/Smads es mediante la asociación de Smads con el complejo nuclear TCF4/-catenina. Por otra parte, FoxO3a es miembro de la clase O de factores de transcripción forkhead box y está implicado en procesos tales como arresto celular y apoptosis. FoxO3a interactúa en el núcleo con β-catenina y con Smads para modular la transcripción génica. La señalización de FoxO3a es regulada negativamente por las quinasas Akt, IKKβ y Erk y positivamente por las quinasas JNK y p38. El interferón alfa (IFN-α) presenta propiedades antiproliferativas y proapoptóticas y se sugiere una potencial eficacia de la terapia con esta citoquina para el tratamiento del HCC. En este trabajo de tesis analizamos los efectos de IFN-2b y de TGF-β1 sobre la proliferación celular y la apoptosis y sobre la vía Wnt/β-catenina, los intermediarios Smads, el factor FoxO3a y su modulación por quinasas y la interacción entre estas señales, en las líneas de HCC HepG2/C3A y Huh7. La respuesta global de las células a los tratamientos con IFN-2b y con TGF-β1 fue la disminución de la proliferación y el incremento de la apoptosis. IFN-2b y TGF-β1 atenuaron la vía Wnt/β-catenina disminuyendo los niveles proteicos de β-catenina y del receptor de la vía Frizzled7 y la interacción entre β-catenina y TCF4. Los niveles de la forma truncada de β-catenina presente en HepG2/C3A también se redujeron luego de los tratamientos. Ambas citoquinas disminuyeron el contenido de las proteínas Smads y su asociación con TCF4. En conjunto, estos resultados indicarían la reducción de la formación de complejos Smads/TCF4/β-catenina en presencia de IFN-2b y de TGF-β1. El tratamiento con Wnt3a, que actúa como ligando de la vía Wnt/β-catenina, elevó los niveles de la proteína β-catenina y de los intermediarios Smads, indicando que la activación de vía Wnt/-catenina genera el incremento de los niveles proteicos de Smads. Por otro lado, el tratamiento con IFN-2b disminuyó los niveles proteicos de las formas activas de Akt, IKKβ y Erk e incrementó los niveles de las formas activas de JNK y p38. Adicionalmente, IFN-2b elevó los niveles nucleares de FoxO3a y este proceso estuvo mediado por la modulación de Akt, IKKβ, Erk y p38 por la citoquina. Al mismo tiempo, la estimulación de las células con IFN-2b incrementó la asociación de FoxO3a con -catenina y con Smads, lo cual implicaría un desplazamiento de - catenina y de Smads desde TCF4 hacia FoxO3a. Esto disminuiría la actividad transcripcional de TCF4 contribuyendo a la atenuación de la vía Wnt/-catenina causada por IFN-α2b y, además, aumentaría la actividad del factor de transcripción FoxO3a. En conclusión, las citoquinas IFN-2b y TGF-β1 mostraron ser efectivas como moduladores de la vía Wnt/β-catenina en líneas de HCC tanto en presencia de β-catenina salvaje como de su forma truncada. Adicionalmente, el desacoplamiento de los complejos Smads/TCF4/β-catenina contribuiría a contrarrestar la hepatocarcinogénesis, ya que la acción global de las citoquinas fue disminuir la proliferación celular y aumentar la apoptosis. El aumento nuclear de FoxO3a, su asociación con Smads y con β-catenina y la regulación de Akt, IKKβ, Erk, JNK y p38 mediada por IFN-2b, colaborarían en estos eventos. Así, estos hallazgos tendrían relevancia en el futuro diseño de estrategias terapéuticas para pacientes con HCC que dirijan las respuestas celulares hacia la supresión tumoral.
author2 Carrillo, María Cristina
author_facet Carrillo, María Cristina
Ceballos Mancini, María Paula
format doctoralThesis
Tésis de Doctorado
acceptedVersion
author Ceballos Mancini, María Paula
author_sort Ceballos Mancini, María Paula
title Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b
title_short Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b
title_full Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b
title_fullStr Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b
title_full_unstemmed Análisis de las vías Wnt/β-catenina y TGF-β/Smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del Interferón-2b
title_sort análisis de las vías wnt/β-catenina y tgf-β/smads en líneas de hepatocarcinoma humano : efectos del interferón-2b
publisher Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.
publishDate 2018
url http://hdl.handle.net/2133/11029
http://hdl.handle.net/2133/11029
work_keys_str_mv AT ceballosmancinimariapaula analisisdelasviaswntbcateninaytgfbsmadsenlineasdehepatocarcinomahumanoefectosdelinterferon2b
bdutipo_str Repositorios
_version_ 1764820406486695940

Ejemplares similares