Estudio comparativo de agregación proteica de variantes N-terminal de Apoliproteína A-I humana

La amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por plegamiento anómalo de proteínas. Existen variantes naturales de Apolipoproteína A-I causantes de la enfermedad: Leu60Arg (L60R) y Trp50Arg (W50R) presentes en depósitos amiloides renales con localización: glomerular o tubuloinsters...

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Autores principales: Gaddi, G.M, Finarelli, G.S, Gisonno, R, Ramella, N.A, Rosú, S.A
Formato: documento de conferencia Documento de conferencia acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: 2018
Materias:
Amiloidosis
Proteolisis
Proteína
Célula
Apolipoproteina A-I
Plegamiento anómalo
Ligandos celulares
Acceso en línea:http://bdigital.uncu.edu.ar/13170
Aporte de:
Biblioteca Digital de Universidad Nacional de Cuyo
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description La amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por plegamiento anómalo de proteínas. Existen variantes naturales de Apolipoproteína A-I causantes de la enfermedad: Leu60Arg (L60R) y Trp50Arg (W50R) presentes en depósitos amiloides renales con localización: glomerular o tubuloinstersticial respectivamente. Objetivo: analizar características estructurales de L60R y W50R para un estudio comparativo respecto a la proteína nativa (Wt) en cuanto estabilidad, susceptibilidad a la proteólisis y tendencia a la agregación frente a ligandos celulares: glucosaminoglucanos (heparina) y lípidos negativos (SDS). Materiales y métodos: Los parámetros estructurales fueron analizados a pH: 7.4 y 5 por fluorescencia frente a guanidina clorhídrica, acrilamida y sonda Bis Ans. La susceptibilidad a la proteólisis mediada por tripsina a pH 7.4 se analizó por SDS PAGE. La tendencia a la agregación se evaluó por incubación de las proteínas a 37 °C, 48 horas a los pH mencionados en presencia y ausencia de ligandos midiendo intensidad de fluorescencia ligada a tioflavina T. Resultados: L60R evidenció una inestabilidad estructural respecto a Wt y W50R, disminución de intensidad de Bis ANS que muestra pérdida de bolsillos hidrofóbicos por alteración de un dominio cremallera de leucina, un incremento en la agregación en presencia de SDS y una susceptibilidad mayor a la proteólisis con tripsina a pH 7.4; W50R mostró un ascenso de agregación con heparina a pH 5. Conclusión: La desestabilización estructural de las variantes conduce a un plegamiento anómalo de las mismas, lo que podría producir exposición de sitios (para unión a ligandos o proteólisis) e inducir aumento de agregación, sobre todo en un micro entorno pro inflamatorio
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