Efecto de la combinación de Anfotericina-B y Tioridazina frente a promastigotes de Leishmania amazonensis

Anfotericina-B (Anf) es un fármaco (F) de segunda línea utilizado en el tratamiento de algunas manifestaciones clínicas producidas por parásitos del género Leishmania. Sin embargo, su uso ha demostrado toxicidad, además de generar resistencia. Una estrategia para la búsqueda de nuevas terap...

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Autores principales: Barrionuevo , CN, Dimmer, JA, Campagno , LP, Lingua , G, Konigheim, B, Tempesti, T, Rivarola, W
Formato: Artículo revista
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2024
Materias:
Leishmaniasis
Amphotericin-B
Thioridazine
promastigotes
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Acceso en línea:https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/46681
Aporte de:
Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba de Universidad Nacional de Córdoba
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description Anfotericina-B (Anf) es un fármaco (F) de segunda línea utilizado en el tratamiento de algunas manifestaciones clínicas producidas por parásitos del género Leishmania. Sin embargo, su uso ha demostrado toxicidad, además de generar resistencia. Una estrategia para la búsqueda de nuevas terapias implica las combinaciones de F que sean efectivos en afecciones de similar biología patógeno-huésped y además sean blancos moleculares presentes en el parásito, pero ausentes en el huésped, como la tripanotiona reductasa. Tioridazina (Tio), de uso habitual en psiquiatría, es un F inhibidor de esta enzima. El objetivo de este trabajo fue analizar la terapia combinada “in vitro” de Anf y Tio sobre promastigotes de L. amazonensis. Se evaluó la citotoxicidad (CC: concentración citotóxica) de Tio en un rango de 1-100 μg/mL en células Vero determinando la viabilidad celular mediante el método de captación de rojo neutro luego de 72 h de incubación. A continuación, se incubaron 3x106 promastigotes/mL con concentraciones de los F solos y combinados (Anf=0,02-0,62 μg/mL y Tio=0,4-15 μg/mL). Luego de 72 h, se realizó el recuento de parásitos y se determinó la concentración inhibitoria del 50% (CI50) y el Índice de Combinación (IC: IC>1 antagónico; IC=1 aditivo; IC<1 sinérgico). Por último, se realizó el isobolograma correspondiente a los valores de CI50 de cada uno de los fármacos y de sus combinaciones. La curva de citotoxicidad permitió determinar los siguientes valores: CC50=22,5 μg/mL y CC80= 16,75 μg/mL. Por lo tanto, se seleccionó 15 μg/mL como la concentración de Tio más alta a ensayar. Los valores de CI50 de cada F fueron: Anf=0,42 μg/mL y Tio=10,74 μg/mL. Las combinaciones con Tio 15 y 7,5 µg/mL resultaron antagónicas con un IC=1,86 y 1,34 respectivamente. Sin embargo, las combinaciones con Tio 3,25, 1,63 y 0,81 µg/mL presentaron IC inferiores a 1 (0,90; 0,85 y 0,92, respectivamente), ubicándose por debajo de la línea de aditividad en el isobolograma, indicando un efecto sinérgico. La utilización de Tio permitió la reducción de la concentración Anf en algunas de las combinaciones, tal como se observó para la combinación de Anf con clomipramina en la especie Leishmania amazonensis.
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Tioridazina (Tio), de uso habitual en psiquiatría, es un F inhibidor de esta enzima. El objetivo de este trabajo fue analizar la terapia combinada “in vitro” de Anf y Tio sobre promastigotes de L. amazonensis. Se evaluó la citotoxicidad (CC: concentración citotóxica) de Tio en un rango de 1-100 μg/mL en células Vero determinando la viabilidad celular mediante el método de captación de rojo neutro luego de 72 h de incubación. A continuación, se incubaron 3x106 promastigotes/mL con concentraciones de los F solos y combinados (Anf=0,02-0,62 μg/mL y Tio=0,4-15 μg/mL). Luego de 72 h, se realizó el recuento de parásitos y se determinó la concentración inhibitoria del 50% (CI50) y el Índice de Combinación (IC: IC>1 antagónico; IC=1 aditivo; IC<1 sinérgico). Por último, se realizó el isobolograma correspondiente a los valores de CI50 de cada uno de los fármacos y de sus combinaciones. La curva de citotoxicidad permitió determinar los siguientes valores: CC50=22,5 μg/mL y CC80= 16,75 μg/mL. Por lo tanto, se seleccionó 15 μg/mL como la concentración de Tio más alta a ensayar. Los valores de CI50 de cada F fueron: Anf=0,42 μg/mL y Tio=10,74 μg/mL. Las combinaciones con Tio 15 y 7,5 µg/mL resultaron antagónicas con un IC=1,86 y 1,34 respectivamente. Sin embargo, las combinaciones con Tio 3,25, 1,63 y 0,81 µg/mL presentaron IC inferiores a 1 (0,90; 0,85 y 0,92, respectivamente), ubicándose por debajo de la línea de aditividad en el isobolograma, indicando un efecto sinérgico. La utilización de Tio permitió la reducción de la concentración Anf en algunas de las combinaciones, tal como se observó para la combinación de Anf con clomipramina en la especie Leishmania amazonensis. Amphotericin-B (Amph) is a second-line drug (D) used in the treatment of some clinical manifestations caused by parasites of the Leishmania genus. However, its use has shown toxicity, in addition to generating resistance. A strategy for the search of new therapies involves combinations of D that are effective in conditions of similar pathogen-host biology and are also molecular targets present in the parasite, but absent in the host, such as trypanothione reductase. Thioridazine (Thio), commonly used in psychiatry, is a D inhibitor of this enzyme. The objective of this work was to analyze the “in vitro” combined therapy of Amph and Thio on promastigotes of L. amazonensis. The cytotoxicity (CC: cytotoxic concentration) of Thio was evaluated in a range of 1-100 μg/mL in Vero cells by determining cell viability using the neutral red uptake method after 72 h of incubation. Next, 3x106 promastigotes/mL were incubated with concentrations of the D alone and combined (Amph=0.02-0.62 μg/mL and Thio=0.4-15 μg/mL). After 72 h, parasites were counted and the 50% inhibitory concentration (IC50) and the Combination Index (IC: IC>1 antagonistic; IC=1 additive; IC<1 synergistic) were determined. Finally, the isobologram corresponding to the IC50 values ​​of each of the drugs and their combinations was made. The cytotoxicity curve allowed the following values ​​to be determined: CC50=22.5 μg/mL and CC80= 16.75 μg/mL. Therefore, 15 μg/mL was selected as the highest Thio concentration to be tested. The IC50 values ​​of each F were: Amph=0.42 μg/mL and Thio=10.74 μg/mL. Combinations with Thio at 15 and 7.5 µg/mL were antagonistic with CI=1.86 and 1.34, respectively. However, combinations with Thio at 3.25, 1.63, and 0.81 µg/mL presented IC values below 1 (0.90, 0.85, and 0.92, respectively), falling below the additivity line in the isobologram, indicating a synergistic effect. The use of Thio allowed for the reduction of the Amph concentration in some of the combinations with Thio, as observed for the combination of Amph with clomipramine in the species Leishmania amazonensis. . Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2024-10-22 info:eu-repo/semantics/article info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/46681 Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba.; Vol. 81 (2024): Suplemento JIC XXV Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba; Vol. 81 (2024): Suplemento JIC XXV Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Córdoba; Vol. 81 (2024): Suplemento JIC XXV 1853-0605 0014-6722 spa https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/46681/46970 Derechos de autor 2024 Universidad Nacional de Córdoba https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0

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