Rol de la Glicoproteína asociada a mielina (MAG) en la modulación de la muerte celular programada de motoneuronas

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2015

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Palandri, Anabela
Otros Autores:	Lopez, Pablo Héctor Horacio
Formato:	doctoralThesis
Lenguaje:	Español
Publicado:	2020
Materias:	Glicoproteinas Glicoproteína Mielina-Oligodendrócito Sistema nervioso Receptores Nogo Neuronas Apoptosis Animales de laboratorio
Acceso en línea:	http://hdl.handle.net/11086/16984
Aporte de:	Repositorio Digital Universitario (UNC) de Universidad Nacional de Córdoba

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Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina. Fil: Ramos, Alberto Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología Celular y Neurociencia Prof. Eduardo E. De Robertis; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. La glicoproteína asociada a mielina (MAG) es un constituyente minoritario de la mielina del sistema nervioso, la cual se encuentra selectivamete expresada en la membrana periaxonal de mielina en íntimo contacto con los axones. A través de la interacción con múltiples receptores axonales, incluidos los receptores Nogo (NgRs), MAG tiene un efecto protector/estabilizador sobre los axones que envuelve. Se ha demostrado que la activación farmacológica de los receptores NgRs tiene un rol modulatorio en la apoptosis postnatal de motoneuronas (MNs) dependiente del receptor p75NTR. Sin embargo, no está claro si esto refleja un rol fisiológico de los receptores NgRs en el desarrollo de MNs. NgRs son parte de un complejo receptor multimérico, el cual incluye a p75NTR, LINGO-1 y gangliósidos. Luego de la unión del ligando, este complejo multimérico activa la vía de señalización RhoA/ROCK dependiente del receptor p75NTR. El objetivo de este trabajo fue analizar el posible rol modulatorio de MAG en la apoptosis de MNs durante el desarrollo portnatal de MNs. Un estudio en función del tiempo demostró que los ratones Mag-null presentan una reducción en el número de MNs durante la primera semana postnatal. Además, estos ratones exhiben un incremento de la susceptibilidad en un modelo animal de apoptosis dependiente del receptor p75NTR inducido por una lesión de contusión en el nervio ciático, el cual fue prevenido por el tratamiento con la forma quimérica soluble de MAG (MAG-Fc). El rol protector de MAG fue confirmado en modelos in vitro de apoptosis dependiente de p75NTR usando cultivos primarios de MNs y una línea celular de MNs, MN1. Cuando se silenció la expresión de los receptores NgRs en estas células a través de partículas lentivirales que portan secuencias shRNA, MAG no pudo contrarrestar la apoptosis de MNs dependiente de p75NTR. Un análisis de la actividad de RhoA usando un biosensor de RhoA basado en la técnica de FRET mostró que MAG-Fc activa a RhoA. Sumado a esto, la inhibición farmacológica de las vías p75NTR/RhoA/ROCK, o la sobrexpresión de una mutante del p75NTR incapaz de activar a RhoA, bloqueó completamente la protección de MAG-Fc contra la apoptosis. El rol de la vía se señalización RhoA/ROCK fue confirmado en el modelo de lesión del nervio ciático, donde el pre-tratameinto con el inhibidor de ROCK, Y-27632, bloqueó el efecto pro-sobrevida de MAG-Fc. Los resultados de esta tesis permiten identificar un nuevo rol protector de MAG como modulador de la apoptosis de MNs durante el desarrollo postnatal por un mecanismo que involucra la vía de señalización p75NTR/RhoA/ROCK. Además, nuestros resultados ponen de manifiesto la relevancia del efecto estabilizador que la mielina ejerce sobre las neuronas. Fil: Palandri, Anabela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Lopez, Pablo Héctor Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina. Fil: Roth, German Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Molina, Victor Alejandro. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina. Fil: Ramos, Alberto Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología Celular y Neurociencia Prof. Eduardo E. De Robertis; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. 2020-12-01T14:00:20Z 2020-12-01T14:00:20Z 2015 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/16984 spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Rol de la Glicoproteína asociada a mielina (MAG) en la modulación de la muerte celular programada de motoneuronas

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