Rol de la catalasa cerebral y la formación de acetaldehído sobre las propiedades motivacionales de etanol en ratas expuestas perinatalmente a plomo

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Mattalloni, Mara Soledad
Otros Autores:	Virgolini, Miriam Beatriz
Formato:	doctoralThesis
Lenguaje:	Español
Publicado:	2020
Materias:	Sistema nervioso Alcoholes Toxicología Neuropsicofarmacología Envenenamiento Etanol - - Intoxicación Intoxicación por plomo Plomo
Acceso en línea:	http://hdl.handle.net/11086/15551
Aporte de:	Repositorio Digital Universitario (UNC) de Universidad Nacional de Córdoba

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Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina. Cancela, Liliana Marina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Wunderlin, Daniel Alberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Genaro, Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Existen evidencias bioquímicas, farmacológicas y conductuales que apoyan la existencia de una interacción entre Pb y ETOH. Resultados previos de nuestro laboratorio han demostrado que la exposición perinatal a Pb aumenta la reactividad a los efectos ansiolíticos y motivacionales de ETOH en crías periadolescentes. El plomo (Pb) es un neurotóxico capaz de producir un aumento de la actividad de las enzimas antioxidantes, entre las que se encuentra Catalasa –CAT, probablemente como un mecanismo compensatorio de detoxificación, ante un flujo exagerado de H2O2 (peróxido de hidrógeno). CAT, además de encontrarse implicada en el sistema de remoción de EROs (especies reactivas de oxígeno), es responsable de la oxidación de ETOH a acetaldehído (ACD), principalmente a nivel cerebral. Usando manipulaciones que permiten alterar el metabolismo del ETOH, se ha demostrado que varios de sus efectos conductuales reforzantes positivos serían mediados por ACD a nivel central. Cabe destacar que los efectos reforzantes positivos de ACD en el SNC se contraponen a sus efectos en la periferia, donde es conocido por sus propiedades aversivas, responsables de disuadir al consumo de ETOH. En relación a esto, en el presente trabajo de tesis doctoral se propuso evaluar el impacto que es capaz de ejercer la exposición durante el desarrollo y la lactancia a un contaminante ambiental y teratógeno como es el Pb sobre el patrón de consumo/ autoadministración de una droga de abuso, en este caso el ETOH, focalizándonos en la CAT y la formación de ACD como un sitio común de interacción entre ambos. Los principales hallazgos obtenidos permitieron demostrar que la exposición perinatal a Pb durante la gestación y la lactancia promovió un mayor consumo voluntario de ETOH (asociado a una mayor locomoción la cual fue evaluada inmediatamente después) y un aumento de la autoadministración oral de la droga. La inhibición de la actividad de CAT fue capaz de reducir este consumo, en tanto que la activación enzimática de la misma lo aumentó, cambios conductuales que se correlacionaron con cambios en la actividad enzimática de CAT tanto en sangre como a nivel cerebral. Por otra parte, la microinyección del lentivirus shRNA antiCAT en ATV impidió que los animales expuestos a Pb manifestarán un mayor consumo voluntario de ETOH y, más aún, cuando el vector lentiviral fue administrado en animales que habían adquirido un patrón estable de consumo de ETOH se pudo observar también como la inhibición de la expresión de CAT redujo el consumo voluntario del mismo, alcanzando valores similares a los controles. Además, la inmunomarcación de la proteína de CAT demostró que la enzima presenta una expresión selectiva en determinadas áreas cerebrales, con un patrón diferencial de acuerdo a la edad postnatal y el tratamiento que recibieron (AT, 3NPA). Estos resultados aportan evidencias que la mayor expresión de la enzima en los animales expuestos a Pb se encuentra circunscripta a determinadas áreas cerebrales, las que podrían representar zonas de mayor acumulación de ACD. Por último, la administración sistémica de CIAN (inhibidor de ALDH2- enzima responsable de la metabolización de ACD) redujo el consumo de ETOH (y la hiperlocomoción inducida por el ETOH consumido) en animales expuestos a Pb. Mientras que, de manera opuesta, se observó un mayor consumo de ETOH y una mayor actividad locomotora como consecuencia de este consumo cuando CIAN fue administrada a nivel cerebral. La actividad de la enzima ALDH2 se vio inhibida en hígado, pero de manera interesante no en cerebro cuando CIAN fue administrada sistémicamente, indicando que los efectos que se observaron estarían circunscriptos a la periferia. Por el contrario, cuando la droga fue administrada en cerebro se observó una inhibición en la actividad de ALDH2 selectivamente en los animales controles, los cuales evidenciaron un aumento de manera más abrupta en el consumo de ETOH. Estos datos demuestran de manera indirecta efectos opuestos de la acumulación periférica y central de ACD, a través de la inhibición de la enzima responsable de su metabolización. En conclusión, los cambios conductuales observados, que se encuentran correlacionados con cambios en los niveles de actividad de las enzimas responsables, tanto de la generación como de la metabolización de ACD (CAT y ALDH2), serían indicadores de diferencias en las propiedades motivacionales y estimulantes de ETOH en animales expuestos al Pb. Así, principalmente CAT jugaría un rol crítico al catalizar la formación de ACD cerebral cuyas propiedades reforzantes podrían ser mayores en animales expuestos a Pb y condicionar el mayor consumo voluntario de ETOH. Por todo lo expuesto, los resultados obtenidos por este trabajo de tesis aportan evidencias del rol de CAT y ALDH, e indirectamente de la acumulación del ACD, en la autoadministración de ETOH (consumo voluntario y autoadministración operante), siendo la exposición al Pb una variable clave en las alteraciones farmacológicas y conductuales encontradas en estos animales. Así, hemos demostrado la importancia del impacto de la exposición temprana a un toxico ambiental, el Pb, en las conductas futuras del organismo en formación reflejadas en este caso en la modulación de patrones de ingesta y preferencia de ETOH, condicionando así una mayor vulnerabilidad a la adquisición de conductas relacionadas al abuso de drogas, particularmente etanol. Mattalloni, Mara Soledad. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Virgolini, Miriam Beatriz. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Molina, Juan Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina. Cancela, Liliana Marina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Wunderlin, Daniel Alberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Genaro, Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. 2020-07-02T12:05:58Z 2020-07-02T12:05:58Z 2016 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/15551 spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Rol de la catalasa cerebral y la formación de acetaldehído sobre las propiedades motivacionales de etanol en ratas expuestas perinatalmente a plomo

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