Interacción del factor de necrosis tumoral alfa con receptores tirosina quisana tipo I : estudio de sus mecanismos y aplicaciones terapéuticas y pronósticas en cáncer de mama
El cáncer de mama HER2 positivo es un subtipo molecular agresivo que afecta al ~15-20% de los pacientes diagnosticados. A pesar que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-HER2, trastuzumab, mejoró la sobrevida de estos pacientes, los fenómenos de resistencia de novo o adquirida se presenta...
| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2018
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | Registro en la Biblioteca Digital Handle |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
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| 245 | 1 | 0 | |a Interacción del factor de necrosis tumoral alfa con receptores tirosina quisana tipo I : |b estudio de sus mecanismos y aplicaciones terapéuticas y pronósticas en cáncer de mama |
| 246 | 3 | 1 | |a Interaction between tumor necrosis factor alpha and tyrosine kinase receptors type I: mechanisms and therapeutic applications in breast cancer |
| 260 | |c 2018 | ||
| 300 | |a 154 h. : |b il. col., diagrs., gráfs., fotos, tablas + 1 CD-ROM | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2018-03-27 |g Fundación del Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET. Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) | ||
| 506 | 1 | |e Autorización del autor |f info:eu-repo/semantics/restrictedAccess |g 2020-03-27 |2 openaire | |
| 518 | |d 2022-03-29 |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a El cáncer de mama HER2 positivo es un subtipo molecular agresivo que afecta al ~15-20% de los pacientes diagnosticados. A pesar que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-HER2, trastuzumab, mejoró la sobrevida de estos pacientes, los fenómenos de resistencia de novo o adquirida se presentan en un 27-42% de los casos. Es sabido que la inflamación de bajo grado juega un rol clave en la patogénesis y en la progresión del cáncer de mama. En ese sentido, está demostrado que la estimulación con TNFα in vitro induce resistencia al trastuzumab en líneas celulares de cáncer de mama HER2 positivas. Los objetivos de este trabajo fueron estudiar los mecanismos de resistencia a terapias anti-HER2 mediados por TNFα, obtener marcadores predictivos que puedan guiar alternativas terapéuticas para evitar fenómenos de resistencia, evaluar la expresión de mucina 4 (MUC4) como marcador del carcinoma micropapilar invasor. Por último, nos propusimos también explorar nuevos genes involucrados en la resistencia a trastuzumab mediada por TNFα. En particular, encontrar aquellos que sean susceptibles a drogas y que puedan ser combinados con las terapias anti-HER2 actuales para ampliar las posibilidades terapéuticas de los pacientes y quizás también validar algunos de ellos como biomarcadores que permitan dirigir la terapia. Estos objetivos en su conjunto pretenden obtener la remisión del cáncer de mama evitando los fenómenos de resistencia y a su vez contribuir a los tratamientos disponibles en la actualidad. Comprobamos que la sobreexpresión de TNFα convierte células y tumores sensibles al trastuzumab en resistentes a dicho anticuerpo. Los hallazgos histopatológicos revelaron focos de mucina en los tumores que producen TNFα. En este sentido, pudimos demostrar que el TNFα, a través de la activación del factor de transcripción NF-κB, induce la expresión de mucina 4. Comprobamos que la inducción de MUC4 vía TNFα, reduce la unión del trastuzumab a su epitope y disminuye la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC). Asimismo, el silenciamiento de la expresión de MUC4 con RNA de interferencia, aumentó la citotoxicidad mediada por trastuzumab y sensibilizó las células tanto al trastuzumab como al trastuzumab-emtansina (T-DM1, trastuzumab conjugado con un disruptor de microtúbulos, tratamiento utilizado como segunda línea en cánceres de mama metastásicos). El tratamiento de ratones portadores de xenoinjertos de tumores resistentes a trastuzumab con etanercept, anticuerpo bloqueante de TNFα, junto con trastuzumab, logró la disminución de la expresión de MUC4 y la regresión de los mismos. Luego analizamos la expresión de MUC4 por inmunohistoquímica en una cohorte de 78 tumores HER2 positivos obtenidos previamente al tratamiento con trastuzumab en adyuvancia. Pudimos comprobar que la expresión de MUC4 es un predictor independiente de peor sobrevida libre de enfermedad. En esta Tesis Doctoral comprobamos también que MUC4 es un marcador de la presencia del componente micropapilar en cáncer de mama HER2 positivo, subtipo histológico agresivo que no posee una terapéutica específica y suele ser subestimado en la clínica. Aquí proponemos el uso de la determinación de MUC4 junto con otras proteínas, como p120 y VEGF por inmunohistoquímica, así como la determinación de la densidad de vasos sanguíneos en el corte histológico para establecer la presencia del carcinoma micropapilar invasor. Demostramos también que, además de ser subestimado, el carcinoma micropapilar invasor de mama que expresa HER2 y MUC4 tiene una peor respuesta al trastuzumab en adyuvancia. También evaluamos la expresión génica diferencial por secuenciación masiva de RNA en líneas celulares resistentes al trastuzumab debido a la expresión de TNFα. Encontramos múltiples genes modulados tanto por la acción del TNFα como del trastuzumab, que pueden ser novedosos blancos terapéuticos que contribuyan al tratamiento del cáncer de mama. |l spa | |
| 520 | 3 | |a Although trastuzumab administration improved the outcome of HER2-positive breast cancer patients, resistance events hampered its clinical benefits. We demonstrated here that TNFα stimulation in vitro induces trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer cell lines and we explored the mechanism of TNFα-induced trastuzumab resistance and the therapeutic strategies to overcome it. TNFα overexpression turned trastuzumab-sensitive cells and tumors into resistant ones. Histopathological findings revealed mucin foci in TNFα-producing tumors. TNFα induced upregulation of mucin 4 (MUC4) which reduced trastuzumab binding to its epitope and impaired ADCC. Silencing MUC4 enhanced trastuzumab binding, increased ADCC, and overcame trastuzumab and trastuzumab-emtansine antiproliferative effects in TNFα- overexpressing cells. Accordingly, administration of TNFα-blocking antibodies downregulated MUC4 and sensitized de novo trastuzumab-resistant breast cancer cells and tumors to trastuzumab. In HER2-positive breast cancer samples, MUC4 expression was found to be an independent predictor of poor disease-free survival. We also studied the clinical significance of invasive micropapillary carcinoma of the breast (IMPC) in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. We also analyzed mucin 4 (MUC4) expression as a novel biomarker to identify IMPC. We retrospectively studied 86 HER-2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab in the adjuvant setting. IMPC, either as a pure entity or associated with invasive ductal carcinoma (IDC), was present in 18.6% of HER2-positive cases. It was positively correlated with estrogen receptor expression, tumor size and inversely correlated with patient’s age. Disease-free survival was significantly lower in patients with IMPC. MUC4 was strongly expressed in all IMPC cases tested. IMPC appeared as the histological breast cancer subtype with the highest MUC4 expression with respect to IDC, lobular and mucinous carcinoma. We propose MUC4 expression as a useful biomarker to highlight IMPC presence and we concluded that patients with MUC4-positive tumors with IMPC component should require more frequent monitoring and/or more aggressive therapies. Finally, we evaluated differential gene expression of trastuzumab resistant cell lines exerted by stable overexpression of TNFα. We obtained several genes that were regulated not only by TNFα but also by trastuzumab. These genes constitute novel therapeutic targets to overcome trastuzumab resistance induced by TNFα and/or possible biomarkers to determine the patient’s treatment or response to therapy. |l eng | |
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