Acción de disruptores endocrinos en cáncer de mama. Rol del factor de crecimiento transformante-ß 1 y del receptor de hidrocarburos aromáticos
The incidence of breast cancer is increasing globally and the exposure to endocrine disruptors has gained importance as a potential risk factor. Hexachlorobenzene (HCB) was used as a fungicide and, despite being banned, considerable amounts are still being released into the environment as waste by-p...
Guardado en:
| Autor principal: | |
|---|---|
| Otros Autores: | , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2018
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | Registro en la Biblioteca Digital Handle |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
| LEADER | 10899cam a22006257a 4500 | ||
|---|---|---|---|
| 001 | BIBLO-49890 | ||
| 003 | AR-BaUEN | ||
| 005 | 20230727152626.0 | ||
| 008 | 180516s2018 ag a|d|f m||| 00| 0|spa|d | ||
| 040 | |a AR-BaUEN |b spa |c AR-BaUEN | ||
| 041 | |b spa |b eng | ||
| 044 | |a ag | ||
| 084 | |a BIO 006288 | ||
| 100 | 1 | |a Miret, Noelia Victoria |g noeliamiret@hotmail.com.ar |4 aut |e autor | |
| 245 | 1 | 0 | |a Acción de disruptores endocrinos en cáncer de mama. Rol del factor de crecimiento transformante-ß 1 y del receptor de hidrocarburos aromáticos |
| 246 | 3 | 1 | |a Action of endocrine disruptors in breast cancer - Role of the transforming growth factor-beta 1 and the aryl hydrocarbon receptor |
| 260 | |c 2018 | ||
| 300 | |a 162 h. : |b il., gráfs. + 1 CD-ROM | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEN-UBA) |d 2018-02-26 |g Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana. Laboratorio de Efectos Biológicos y Contaminantes Ambientales |g Departamento de Química Biológica | ||
| 506 | 0 | |e Autorización del autor |f info:eu-repo/semantics/openAccess |2 openaire | |
| 518 | |d 2018-08-16 |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a The incidence of breast cancer is increasing globally and the exposure to endocrine disruptors has gained importance as a potential risk factor. Hexachlorobenzene (HCB) was used as a fungicide and, despite being banned, considerable amounts are still being released into the environment as waste by-product of several industrial processes. HCB acts as an endocrine disruptor and was classified as a probable human carcinogen. We have previously demonstrated that HCB induces premalignant mammary lesions and promotes of mammary tumors in rats. Furthermore, HCB stimulates cell migration and invasion in the human breast cancer cell line MDA-MB-231, and increases metastasis in different breast cancer experimental models in mice. HCB weakly binds to the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and exerts some of its effects through the same. TGF-β1 and AhR signaling interact both in reciprocal regulation and toward common target. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) participates in different stages of mammary morphogenesis and breast cancer development. The aim of our study was to evaluate whether the TGF-β1 and AhR signaling pathways could be involved in the mechanism of action of HCB, both in mammary carcinogenesis and in the normal mammary gland. First, we analyzed whether the migration and invasion induced by HCB in MDA-MB-231 cells, depend on the TGF-β1/AhR crosstalk. Our results have shown that HCB modulates the interaction between AhR and TGF-β1 signaling: HCB binds to AhR and induces TGF-β1 mRNA expression levels, whereas the activation of the TGF-β1 pathway by HCB decreases the AhR mRNA content. Besides, HCB stimulates the canonical and non-canonical TGF-β1 pathways. Finally, we found that both, the canonical and non-canonical TGF-β1 signaling pathways, are necessary for the HCB-induced migration and invasion in MDA-MB-231 cells. On the other hand, HCB action was analyzed in terms of cell cycle, cell migration, and AhR and TGF-β1 signaling pathways, in mouse mammary epithelial (NMuMG) and fibroblast cells (FGM AhR+/+ and AhR-/-). Our results in NMuMG cells showed that, at a low dose (0.05 μM), HCB induces cell migration and activates AhR/c-Src and TGF-β1 signaling. However, at a high dose (5 μM), HCB reduces cell migration, promotes cell cycle arrest and stimulates the AhR nuclear pathway. The fibroblasts AhR+/+ exposed to 5 μM HCB acquired a phenotype similar to that of the cancer-associated fibroblast, since they were expressing α-SMA and were displaying a reduction of the TGF-β1 receptor II levels. Furthermore, the conditioned medium from these fibroblasts was able to enhance NMuMG cell migration. Finally, we analyzed if HCB could induce alterations in mammary gland from AhR+/+ and AhR-/- mice (C57BL/6N). Results suggest that HCB slow down mammary gland development in AhR+/+ mice, generating the prevalence of undifferentiated structures such as terminal end buds. Besides, HCB induces ductal hyperplasia and enhances cell proliferation and estrogen receptor-α levels in ductal epithelial cells from AhR+/+ mice. Interestingly, AhR-/- mice exhibited an increase in ductal hyperplasia and mammary growth in the absence of HCB treatment, thus revealing the importance of AhR in mammary development. In conclusion, our results demonstrate that environmental HCB concentrations modulate the AhR and TGF-β1 signaling pathways. This could contribute to alter mammary branching morphogenesis and to exacerbate a pro-migratory phenotype in epithelial and neoplastic cells, promoting a high degree of malignancy. In addition, our results support the hypothesis that the presence and bioaccumulation of endocrine disruptors such as HCB in tissues with high fat content and in critical periods make this compound a risk factor for the development of breast cancer. |l eng | |
| 520 | 3 | |a La incidencia de cáncer de mama está aumentando a nivel mundial y la exposición a disruptores endocrinos ha cobrado importancia, como un potencial factor de riesgo. El Hexaclorobenceno (HCB) fue utilizado como fungicida y, a pesar de estar prohibido, sigue liberándose al ambiente como un subproducto de la manufactura de compuestos organoclorados. Actúa como un disruptor endócrino y ha sido clasificado como probable carcinógeno humano. Previamente observamos que genera lesiones mamarias preneoplásicas y promoción de tumores mamarios en ratas. Asimismo, induce migración e invasión en células de carcinoma mamario humano MDA-MB-231, así como metástasis en diferentes modelos animales de cáncer de mama. El HCB se une débilmente al receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y ejerce parte de sus acciones a través del mismo. Existe una interacción entre las vías de señalización del AhR y del factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1), teniendo blancos moleculares comunes y mecanismos de regulación recíproca. El TGF-β1 participa en diferentes etapas de la morfogénesis mamaria y del desarrollo del cáncer de mama. El objetivo de este trabajo fue evaluar si las vías de señalización del TGF-β1 y del AhR están involucradas en el mecanismo de acción del HCB, tanto en carcinogénesis mamaria como en la glándula mamaria normal. En primer lugar, estudiamos si la migración e invasión inducidas por el HCB, en las células MDA-MB-231, dependen de la interrelación TGF-β1/AhR. Observamos que el tóxico modula la interacción entre ambas vías: la unión del HCB al AhR resulta en un incremento de los niveles de ARNm del TGF-β1, mientras que la activación de la vía del TGF-β1 por el tóxico reduce el contenido de ARNm del AhR. Además, estimula las vías de señalización del TGF-β1 canónicas (Smad3) y no canónicas (p38 y JNK). Finalmente, la inducción de estas vías de señalización del TGF-β1 son requeridas para que el HCB incremente la migración y la invasión. Por otro lado, se evaluó el efecto del HCB sobre el ciclo celular, la migración y las vías de señalización del AhR y del TGF-β1, empleando células epiteliales (NMuMG) y fibroblastos (FGM AhR+/+ y AhR-/-) de glándula mamaria de ratón. La exposición a una dosis baja de HCB (0,05 μM) induce la migración de las células NMuMG, y activa el camino AhR/c-Src y las vías del TGF-β1. Sin embargo, a dosis alta (5 μM), el HCB reduce la migración, promueve el arresto del ciclo celular y estimula el camino nuclear del AhR. Los fibroblastos AhR+/+ expuestos al HCB (5 μM) adquirieron un fenotipo semejante al de los fibroblastos asociados a cáncer, ya que expresan α-SMA y exhiben una reducción en los niveles del receptor del TGF-β1 de tipo II. Adicionalmente, el medio condicionado de estos fibroblastos incrementa la migración de las células NMuMG. Finalmente, analizamos si el HCB produce alteraciones en la glándula mamaria de ratones (C57BL/6N) AhR+/+ y AhR-/-. Los resultados sugieren que el tóxico enlentece el desarrollo mamario de los ratones AhR+/+, generando la prevalencia de estructuras indiferenciadas como las yemas terminales. Asimismo, induce hiperplasia ductal, y aumenta la proliferación y los niveles del receptor de estrógenos-α en las células epiteliales. Los ratones AhR-/- exhibieron hiperplasia ductal y un incremento en el crecimiento mamario en ausencia del tratamiento con HCB, revelando la importancia del AhR en el desarrollo mamario. En conclusión, nuestros hallazgos demuestran que concentraciones ambientales de HCB modulan las vías de señalización del AhR y del TGF-β1. Esto podría contribuir a las alteraciones observadas en la morfogénesis mamaria normal y a exacerbar un fenotipo promigratorio, tanto en las células epiteliales normales como en las células neoplásicas, generando un mayor grado de malignidad. Asimismo, nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la presencia y bioacumulación de disruptores endocrinos como el HCB en tejidos con alto contenido graso y en períodos críticos, hacen de este compuesto un factor de riesgo para el desarrollo tumoral mamario. |l spa | |
| 540 | |f https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar |2 cc | ||
| 562 | |e 1 ej. | ||
| 653 | 1 | 0 | |a HEXACLOROBENCENO |
| 653 | 1 | 0 | |a DISRUPTORES ENDOCRINOS |
| 653 | 1 | 0 | |a CANCER DE MAMA |
| 653 | 1 | 0 | |a GLANDULA MAMARIA |
| 653 | 1 | 0 | |a RECEPTOR DE HIDROCARBUROS AROMATICOS |
| 653 | 1 | 0 | |a FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE-BETA 1 |
| 654 | 1 | |c G |b química |a química biológica |2 fcen-bd | |
| 690 | 1 | 0 | |a HEXACHLOROBENZENE |
| 690 | 1 | 0 | |a ENDOCRINE DISRUPTORS |
| 690 | 1 | 0 | |a BREAST CANCER |
| 690 | 1 | 0 | |a MAMMARY GLAND |
| 690 | 1 | 0 | |a ARYL HYDROCARBON RECEPTOR |
| 690 | 1 | 0 | |a TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA 1 |
| 691 | 7 | |2 fcen-at |a quimica | |
| 700 | 1 | |a Randi, Andrea Silvana |4 ths |e dir | |
| 700 | 1 | |a Vázquez, Elba Susana |e cons | |
| 700 | 1 | |a Cochón, Adriana C. |e jurado | |
| 700 | 1 | |a Luthy, Isabel A. |e jurado | |
| 700 | 1 | |a Elola, María Teresa |e jurado | |
| 856 | 4 | 1 | |q application/pdf |x registro |u https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6288_Miret |y Registro en la Biblioteca Digital |
| 856 | 4 | 1 | |q application/pdf |x derivado |u https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6288_Miret.pdf |y PDF |
| 856 | 4 | 1 | |q application/pdf |x hdl |u https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6288_Miret |y Handle |
| 901 | |a BIBLO |o IRINA |n 56678 |q Lucía Bongiovanni | ||
| 931 | |a DQB | ||
| 942 | |2 z |n 0 |c TED | ||
| 961 | |a tesis_n6288_Miret |b tesis |c PU |e ND | ||
| 962 | |a info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |a info:ar-repo/semantics/tesis doctoral |b info:eu-repo/semantics/publishedVersion | ||
| 976 | |a AEX | ||
| 997 | |a TESIS | ||
| 999 | |c 49054 |d 49054 | ||