Rol de la expresión de glicoinmunogenes en la respuesta a inmunoterapia en cáncer
El cáncer comprende un grupo de enfermedades neoplásicas que representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Existen numerosos tratamientos, pero el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI por sus siglas en inglés, Immune Checkpoint Inhibitors...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
16 de julio de 2025
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| Materias: | |
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| 300 | |a 161 p. : |b il. color, gráfs. color, tablas | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2025-07-16 |g Fundación del Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET. Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) | ||
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| 518 | |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a El cáncer comprende un grupo de enfermedades neoplásicas que representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Existen numerosos tratamientos, pero el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI por sus siglas en inglés, Immune Checkpoint Inhibitors) ha revolucionado la forma en la que se trata ésta a los pacientes, permitiendo vencer la evasión de la respuesta inmunológica antitumoral. Por otro lado, la glicosilación, una forma de modificación post-traduccional muy frecuente, ha demostrado ser clave en la regulación de la respuesta inmune; sin embargo, la relevancia de los circuitos glicoinmunológicos de relevancia para la respuesta a los ICI ha sido poco explorada. En esta Tesis, comenzamos estudiando la expresión de genes glicoinmunes en muestras de melanoma metastásico, buscando patrones moleculares que pudieran proporcionar nuevas perspectivas sobre la respuesta a inmunoterapias, particularmente anti-CTLA4 (por sus siglas en inglés Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) y anti-PD1 (Programmed cell Death protein 1). Describimos una firma glicoinmunológica de 18 genes (GIS por sus siglas en inglés: Glyco-Immune Signature) en melanoma que se correlaciona con diferentes características clínicas, como la supervivencia global, la composición del infiltrado inmune, la carga mutacional tumoral y el puntaje citotóxico. Además, un mayor puntaje de la GIS se asoció con una mayor probabilidad de responder a ICI. El infiltrado inmune y la expresión de estos genes se evaluaron en un modelo murino de melanoma mediante citometría de flujo y análisis de qPCR. Teniendo en cuenta los puntos de contacto entre el melanoma y el cáncer colorrectal, y el interés de nuestro laboratorio en esta última patología neoplásica, se evalúo la firma GIS en bases de datos de pacientes y modelos experimentales de cáncer de colon. La firma se encuentra altamente asociada a distintos biomarcadores y clasificaciones moleculares ampliamente estudiadas. En este contexto, la aplicación de la GIS permitió reconocer un ~50% de pacientes que no muestran alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), el biomarcador absoluto para la administración de ICI, pero que muestran perfiles transcriptómicos y de infiltrado inmune tal y como lo hacen los respondedores a ICI. Como conclusión, proponemos la GIS como un posible nuevo marcador del estado del infiltrado tumoral y características moleculares relevantes para el tratamiento con inmunoterapias, como la señalización de interferón-gamma, la carga mutacional y la heterogeneidad intratumoral. |l spa | |
| 520 | 3 | |a Cancer comprises a group of neoplastic diseases that represent one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Numerous treatments exist, but the use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has revolutionized the way patients are treated, enabling the overcoming of tumor immune evasion. On the other hand, glycosylation—a ubiquitous form of post-translational modification—has proven crucial in the regulation of the immune response. However, the relevance of glyco-immune circuits in response to ICIs has been poorly explored. In this Thesis, we began by studying the expression of glyco-immune genes in metastatic melanoma samples, searching for molecular patterns that could provide new insights into the response to immunotherapies, particularly anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) and anti-PD1 (Programmed cell Death protein 1). We describe an 18-gene glyco-immune signature (GIS) in melanoma that correlates with various clinical features such as overall survival, immune infiltrate composition, tumor mutational burden, and cytotoxic score. Moreover, a higher GIS score was associated with an increased likelihood of responding to ICIs. Immune infiltration and the expression of these genes were evaluated in a murine melanoma model through flow cytometry and qPCR analysis. Considering the points of overlap between melanoma and colorectal cancer, and the focus of our lab on the latter neoplastic condition, we assessed the GIS in patient datasets and experimental models of colon cancer. The signature is highly associated with several well-studied biomarkers and molecular classifications. In this context, applying the GIS enabled the identification of approximately 50% of patients who do not show high microsatellite instability (MSI-H)—the current gold-standard biomarker for ICI administration—but who exhibit transcriptomic and immune infiltrate profiles similar to those of ICI responders. In conclusion, we propose the GIS as a potential new marker for tumor infiltrate status and molecular features relevant to immunotherapy treatment, such as interferon-gamma signaling, mutational burden, and intratumoral heterogeneity. |l eng | |
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