Regulación de la expresión y actividad de la proteína R-spondin3 (RSPO3) en células tumorales mamarias : análisis de nuevos moduladores farmacológicos con potencial terapéutico
RSPO3 ha sido identificado como un oncogén relevante en diversos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, donde su expresión se asocia a fenotipos tumorales agresivos, pobremente diferenciados y con alto potencial metastásico. En particular, en el cáncer de mama triple negativo (TNBC), RSPO3 se...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
30 de Abril de 2025
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| Materias: | |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
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| 246 | 3 | 1 | |a Regulation of the expression and activity of the R-spondin3 (RSPO3) protein in mammary tumor cells : |b analysis of novel pharmacological modulators with therapeutic potential |
| 260 | |c 30 de Abril de 2025 | ||
| 300 | |a 118 p. : |b il. (algunas color), fotos color, gráfs. color, tablas | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2025-04-30 |g Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE) | ||
| 506 | |2 openaire |e Autorización del autor |f info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |g 2027-04-30 | ||
| 518 | |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a RSPO3 ha sido identificado como un oncogén relevante en diversos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, donde su expresión se asocia a fenotipos tumorales agresivos, pobremente diferenciados y con alto potencial metastásico. En particular, en el cáncer de mama triple negativo (TNBC), RSPO3 se encuentra amplificado en un porcentaje significativo de pacientes, correlacionando con la ausencia de receptores hormonales y una menor sobrevida. En este contexto, esta Tesis Doctoral tuvo como objetivo general analizar los mecanismos que subyacen a la actividad y regulación de RSPO3 en células mamarias tumorales, así como evaluar el potencial terapéutico de su inhibición. Nuestros estudios in vitro demostraron que Rspo3 es clave para mantener el fenotipo stem de las células tumorales mamarias murinas, promoviendo la formación de mamosferas y regulando la expresión de factores de pluripotencia como SOX2. Además, se confirmó su rol como modulador positivo de la vía canónica de Wnt/β-catenina. A través de modelado estructural, se identificó un bolsillo drogable en la región de interacción RSPO3-ZNRF3/RNF43, y se seleccionaron compuestos con alta afinidad predicha que mostraron capacidad de inhibir la señalización de Wnt/β-catenina, así como de reducir el potencial stem de las células tratadas. Si bien los ensayos in vivo no arrojaron efectos antitumorales concluyentes, los compuestos fueron bien tolerados y mostraron una tendencia a reducir el número de focos metastásicos en pulmón. Por otro lado, se demostró que la expresión de Rspo3 está regulada por el complejo transcripcional RUNX/ CBFβ en la glándula mamaria normal de ratón y en células tumorales TNBC, en las cuales su inhibición farmacológica moduló los niveles de Rspo3 y afectó propiedades funcionales como la migración celular. En conjunto, los resultados de esta tesis aportan evidencia experimental sobre el rol oncogénico de RSPO3 en TNBC y proponen su inhibición farmacológica como una estrategia prometedora para el desarrollo de terapias dirigidas en este subtipo tumoral. |l spa | |
| 520 | 3 | |a RSPO3 has been identified as a relevant oncogene in various types of cancer, including breast cancer, where its expression is associated with aggressive, poorly differentiated tumor phenotypes and high metastatic potential. In particular, in triple-negative breast cancer (TNBC), RSPO3 is amplified in a significant proportion of patients, correlating with the absence of hormone receptors and reduced overall survival. In this context, the main objective of this Doctoral Thesis was to analyze the mechanisms underlying RSPO3 activity and regulation in mammary tumor cells, as well as to evaluate the therapeutic potential of its inhibition. Our in vitro studies demonstrated that Rspo3 is essential for maintaining the stem-like phenotype of murine mammary tumor cells, promoting mammosphere formation and regulating the expression of pluripotency factors such as SOX2. Additionally, its role as a positive modulator of the canonical Wnt/β-catenin pathway was confirmed. Through structural modeling, a druggable pocket was identified at the RSPO3-ZNRF3/RNF43 interaction site, and compounds with high predicted affinity were selected. These compounds were able to inhibit Wnt/β-catenin signaling and reduce the stemness potential of treated cells. Although in vivo assays did not show conclusive antitumor effects, the compounds were well tolerated and showed a trend toward reducing the number of metastatic lung foci. Moreover, we demonstrated that Rspo3 expression is regulated by the RUNX/ CBFβ transcriptional complex in both normal mouse mammary gland and TNBC tumor cells, where its pharmacological inhibition modulated Rspo3 levels and impaired functional properties such as cell migration. Taken together, the results of this thesis provide experimental evidence for the oncogenic role of RSPO3 in TNBC and propose its pharmacological inhibition as a promising strategy for the development of targeted therapies for this tumor subtype. |l eng | |
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