Evaluación preclínica de un anticuerpo monoclonal anti-MICA como agente terapéutico contra tumores
Pese los avances en inmuno-oncología, la mayoría de los pacientes con cáncer no logran remisiones completas. Por ello, resulta necesario identificar y validar nuevos blancos moleculares. MICA es una molécula polimórfica expresada de manera selectiva en una gran variedad de tumores (pero no en tejido...
Guardado en:
| Autor principal: | |
|---|---|
| Otros Autores: | , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2024
|
| Materias: | |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
| LEADER | 06642nam a22004817a 4500 | ||
|---|---|---|---|
| 003 | AR-BaUEN | ||
| 005 | 20250423132243.0 | ||
| 008 | 241114s2024 ag aod|f m||| 000 0|spa d | ||
| 040 | |a AR-BaUEN |b spa |c AR-BaUEN | ||
| 041 | 0 | |b spa |b eng | |
| 044 | |a ag | ||
| 084 | |a QUI 007629 | ||
| 100 | 1 | |a Regge, María Victoria | |
| 245 | 1 | 0 | |a Evaluación preclínica de un anticuerpo monoclonal anti-MICA como agente terapéutico contra tumores |
| 246 | 3 | 1 | |a Preclinical evaluation of an anti-MICA monoclonal antibody as a therapeutic agent against tumors |
| 260 | |c 2024 | ||
| 300 | |a 128 h. : |b il. color, diagrs. color, fotos color, gráfs. (algunos color), tablas | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2024-07-23 |g Fundación del Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET. Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) | ||
| 506 | |2 openaire |e Autorización del autor |f info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |g 2027-07-23 | ||
| 518 | |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a Pese los avances en inmuno-oncología, la mayoría de los pacientes con cáncer no logran remisiones completas. Por ello, resulta necesario identificar y validar nuevos blancos moleculares. MICA es una molécula polimórfica expresada de manera selectiva en una gran variedad de tumores (pero no en tejidos sanos) que desempeña un rol dual en la respuesta inmune antitumoral. Expresada en la superficie del tumor, es reconocida por el receptor activador NKG2D de células NK y linfocitos T citotóxicos (CTL), lo que promueve la eliminación del tumor. Sin embargo, cuando se libera como forma soluble (sMICA), facilita la inmunoevasión. En la presente tesis se evaluó un anticuerpo monoclonal (AcMo) murino previamente obtenido en el laboratorio y que reconoce a MICA, como potencial agente terapéutico contra tumores. También se mapeó el epitope reconocido por este AcMo y se demostró que no bloquea la interacción MICA-NKG2D. Experimentos in vivo revelaron que el AcMo fue capaz de retardar el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia en un modelo murino singeneico y en uno xenogeneico. Estos resultados motivaron la humanización del AcMo por parte de la biofarmacéutica GSK. Se obtuvieron 3 variantes IgG1 originales (WT) y sus versiones modificadas DE, que portan mutaciones que elevan la afinidad de los Ac por CD16, las que promovieron una mayor eficiencia para mediar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) de células tumorales por células NK. Además, se evidenció que tanto las versiones WT como DE promovieron la fagocitosis dependiente de anticuerpos (ADCP) de células tumorales por macrófagos, principalmente a través de CD64. Finalmente se demostró que los AcMo humanizados reconocen a sMICA y forman complejos inmunes que son eficientemente depurados por macrófagos. Estos resultados posicionan al AcMo como un candidato prometedor para generar versiones optimizadas destinadas a ensayos clínicos en pacientes con cáncer. Los pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento son aquellos con tumores que exhiben alta expresión de MICA en la superficie tumoral (debido a que el AcMo potencia la inmunovigilancia), que exhiben sMICA en suero (debido a que el AcMo interfiere con el escape tumoral) o que presentan ambas características. Además, nuestros resultados abren la posibilidad de desarrollar combinaciones con terapias actuales, especialmente empleando inhibidores de puntos de control inmunitario (ICB), con el fin de lograr tratamientos personalizados y altamente efectivos. |l spa | |
| 520 | 3 | |a Despite advances in immuno-oncology, to achieve complete remission in cancer patients remains challenging, highlighting the need for discovery of novel therapeutic targets. MICA, a polymorphic molecule selectively expressed on a variety of tumors but absent in healthy tissues, plays a dual role in antitumor immunity. Tumor-expressed MICA engages the NKG2D receptor on NK cells and cytotoxic T lymphocytes (CTLs), facilitating tumor cell elimination. Conversely, soluble MICA (sMICA) contributes to immune evasion. In this thesis, a murine monoclonal antibody (mAb) previously obtained in the laboratory and that recognizes MICA, was evaluated as a potential therapeutic asset against tumors. The epitope recognized by this mAb was mapped, and it was demonstrated that this asset does not block the MICA-NKG2D interaction. In vivo experiments demonstrated that our mAb significantly delayed tumor growth and extended survival in both syngeneic and xenogeneic murine models. These findings prompted the humanization of the mAb by GSK, resulting in three IgG1 WT variants and their DE-modified counterparts with enhanced CD16 affinity that displayed increased antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) of tumor cells by NK cells. Additionally, both WT and DE variants promoted antibody-dependent cell-mediated phagocytosis (ADCP) of tumor cells by macrophages through CD64. Furthermore, the humanized mAbs recognized sMICA, forming immune complexes that were more efficiently phagocytosed by macrophages. These results position our mAb as a promising candidate for generating optimized versions for clinical trials in cancer patients. The treatment could benefit patients with tumors that display high cell surface expression of MICA, enhancing immune surveillance, those with high amounts of sMICA in serum, interfering with tumor immune escape, or those with both characteristics. Our findings open the possibility of potential synergistic effects when our mAb is combined with current therapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICBs), paving the way for novel personalized and highly effective cancer treatments. |l eng | |
| 540 | |2 cc |f https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar | ||
| 653 | 1 | 0 | |a INMUNO-ONCOLOGIA |
| 653 | 1 | 0 | |a CELULAS NK |
| 653 | 1 | 0 | |a MICA |
| 653 | 1 | 0 | |a NKG2D |
| 653 | 1 | 0 | |a ANTICUERPOS MONOCLONALES |
| 690 | 1 | 0 | |a IMMUNO-ONCOLOGY |
| 690 | 1 | 0 | |a NK CELLS |
| 690 | 1 | 0 | |a MICA |
| 690 | 1 | 0 | |a NKG2D |
| 690 | 1 | 0 | |a MONOCLONAL ANTIBODIES |
| 700 | 1 | |a Zwirner, Norberto Walter | |
| 700 | 1 | |a Ramhorst, Rosanna Elizabeth | |
| 700 | 1 | |a Gamberale, Romina | |
| 700 | 1 | |a Levy, Estrella Mariel | |
| 700 | 1 | |a Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel | |
| 856 | 4 | |q application/pdf | |
| 931 | |a DQB | ||
| 961 | |b tesis |c EM |e ND | ||
| 962 | |a info:ar-repo/semantics/tesis doctoral |a info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |b info:eu-repo/semantics/publishedVersion | ||
| 999 | |c 105897 | ||