Acción conjunta de factores endocrinos y paracrinos en la remodelación tisular de la glándula mamaria a lo largo de la gestación y la lactancia : efectos locales de la hiperprolactinemia
La dinámica tisular de la glándula mamaria (GM) de hembras adultas se encuentra principalmente modulada por las hormonas estradiol (E2), progesterona (P4) y prolactina (PRL), las cuales regulan la actividad de diversos factores locales que intervienen en la regulación fina de los procesos de crecimi...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | , , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2023
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| Materias: | |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
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| 100 | 1 | |a Corso, María Clara | |
| 245 | 1 | 0 | |a Acción conjunta de factores endocrinos y paracrinos en la remodelación tisular de la glándula mamaria a lo largo de la gestación y la lactancia : |b efectos locales de la hiperprolactinemia |
| 246 | 3 | 1 | |a The joint action of endocrine and paracrine factors in mammary gland tissue remodeling throughout pregnancy and lactation : |b local effects of hyperprolactinemia |
| 260 | |c 2023 | ||
| 300 | |a 165 h. : |b il., diagrs., gráfs., fotos color, tablas | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2023-12-28 |g Universidad Maimónides - CONICET. Centro de Estudios Biomédicos, Básicos, Aplicados y Desarrollo (CEBBAD) | ||
| 506 | |2 openaire |f info:eu-repo/semantics/closedAccess | ||
| 518 | |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a La dinámica tisular de la glándula mamaria (GM) de hembras adultas se encuentra principalmente modulada por las hormonas estradiol (E2), progesterona (P4) y prolactina (PRL), las cuales regulan la actividad de diversos factores locales que intervienen en la regulación fina de los procesos de crecimiento, desarrollo y regresión celular. En el desarrollo de esta tesis, se caracterizaron los niveles de expresión de varios de dichos factores (los receptores de PRL, E2 y P4, el factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF, el antígeno nuclear de células en proliferación, PCNA y los marcadores de la vía intrínseca de apoptosis, Bax y Bcl-2) en tejido mamario de la vizcacha de las llanuras (Lagostomus maximus) durante distintas etapas de la preñez y la lactancia. Asimismo, a fin de analizar la relación de E2, P4 y PRL con los procesos de proliferación y apoptosis de la GM se utilizaron modelos de ovariectomía bilateral seguida de tratamientos con E2 o P4, y un modelo de hiperprolactinemia inducida por sulpirida (SP). Se pudo determinar transcripción local de PRL y de su receptor (PRLR) y, más interesante aún, de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y de su receptor (GnRHR) en el epitelio secretor de la GM. Mediante radioinmunoensayo se detectó la presencia de GnRH en tejido mamario en todas las etapas analizadas con un pico máximo de expresión en el grupo lactante. Las variaciones significativas en los niveles de transcripción y traducción de estos marcadores registradas en distintos estadios de la preñez y la lactancia son indicadores de su participación activa en el crecimiento y remodelación de la GM. También mediante radioinmunoensayo se detectaron cantidades significativas de GnRH en muestras de leche de hembras lactantes lo cual plantea un posible papel de este neuropéptido en el desarrollo posnatal. El aumento en la expresión de PCNA en epitelio secretor de la GM de hembras ovariectomizadas tratadas con E2 confirmaron que la tasa de proliferación de ese tejido es E2 dependiente. Por su parte, la expresión génica de VEGF aumentó en consonancia con los aumentos de PRLR tanto en situación fisiológica (preñez) como farmacológica (hiperprolactinemia inducida por sulpirida [SP]), y disminuyó significativamente en todos los grupos de hembras ovariectomizadas con respecto al grupo control, independientemente del tratamiento con E2 o P4, indicando la importancia de las 3 hormonas en la estimulación del angiogénesis mamaria. También se pudo establecer que la expresión local de GnRH es PRL-dependiente y dicho resultado fue confirmado tanto en nuestro modelo SP como en dos modelos murinos hiperprolactinémicos. Por otra parte, se puso a punto el cultivo de explantos mamarios de vizcachas con un análogo de GnRH, lo que permitió estudiar el efecto de este péptido sobre su propia vía y sobre la vía de PRL. Curiosamente, el tratamiento de explantos con un análogo de GnRH no modificó la vía de la PRL, sugiriendo que el efecto modulador observado en las hembras hiperprolactinémicas, no es bidireccional. Se pudo determinar que la expresión local de GnRH modula al factor de transcripción Forkhead box O3 o FOXO3a cuyos genes diana suelen estar implicados en el arresto del ciclo celular y la apoptosis. De hecho, el análisis de la expresión de CD1, cuya actividad resulta esencial para la progresión del ciclo celular, demostró una correlación negativa con la expresión de FOXO3a. Más aún, se registraron mediante TÚNEL niveles de apoptosis significativamente más altos en tejido incubado en presencia de GnRH comparado con los controles. Estos resultados permiten proponer a la GnRH local como un moderador del ciclo celular mediado por FOXO3a y CD1, actuando como un contrapeso de los procesos de proliferación y diferenciación inducidos por PRL en la GM. Nuestros resultados contribuyen a dilucidar cómo se entrecruzan vías de regulación endocrina y paracrina en la dinámica tisular de la glándula mamaria de la vizcacha de las llanuras. |l spa | |
| 520 | 3 | |a The tissue dynamics of the mammary gland (MG) in adult females are primarily modulated by the hormones estradiol (E2), progesterone (P4), and prolactin (PRL), which regulate the activity of various local factors involved in the fine-tuning of growth, development, and cell regression processes. Throughout this thesis, the expression levels of several of these factors (PRL -, E2- P4 receptors, vascular endothelial growth factor, VEGF, proliferating cell nuclear antigen, PCNA, and the markers of the intrinsic apoptosis pathway, Bax and Bcl-2) were characterized in mammary tissue of the plains viscacha (Lagostomus maximus) during different stages of pregnancy and lactation. Additionally, in order to analyze the relationship between E2, P4, and PRL with MG proliferation and apoptosis processes, bilateral ovariectomy models followed by E2 or P4 treatments were used, as well as a sulpiride-induced hyperprolactinemia model (SP). Local transcription of PRL and its receptor (PRLR), as well as the hormone-releasing gonadotropin (GnRH)and its receptor (GnRHR), were determined in the MG secretory epithelium. GnRH is expressed at all the analyzed stages, with a peak expression in the lactating group. Transcriptional and translational variations during pregnancy and lactation are strong indications of both PRL and GnRH active roles in GM growth and remodeling. GnRH were also detected in milk samples from lactating females, raising a possible role for this neuropeptide in postnatal development. The increase in PCNA expression in the secretory epithelium of the MG in ovariectomized females treated with E2 confirmed that tissue proliferation is E2-dependent. Moreover, VEGF gene expression increased in line with PRLR levels in both physiological (pregnancy) and pharmacological (sulpiride-induced hyperprolactinemia) situations and significantly decreased in all ovariectomized female groups compared to the control group, regardless of E2 or P4 treatment. This indicates the importance of all three hormones in stimulating mammary angiogenesis. It was also established that local expression of GnRH is PRL-dependent, a result confirmed in our SP model as well as in two different murine models of hyperprolactinemic females. Moreover, an ex vivo model of vizcacha's mammary explants in culture with a GnRH analog supplemented medium was developed. This experiment allowed the study of the neuropeptide's effects on its own pathway and the PRL pathway. Interestingly, treatment of explants with a GnRH analog did not alter the PRL via, suggesting that the modulatory effect observed in hyperprolactinemic females is not bidirectional. It was determined that GnRH local expression modulates the transcription factor Forkhead box O3 (FOXO3a), whose target genes are typically involved in cell cycle arrest and apoptosis. In fact, the analysis of CD1 expression, whose activity is essential for cell cycle progression, demonstrated a negative correlation with FOXO3a expression. Furthermore, TUNEL assays revealed significantly higher levels of apoptosis in tissue incubated in the presence of GnRH compared to the controls. These results suggest that local GnRH expression acts as a counterbalance to the proliferation and differentiation processes induced by PRL in the MG by moderating the cell cycle mediated by FOXO3 and CD1. Our findings contribute to understanding the intersection of endocrine and paracrine regulation pathways in the tissue dynamics of the mammary gland in the plains viscacha. |l eng | |
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