La interrelación entre LRRK2, RQC y el estrés celular revela nuevas perspectivas en las funciones de LRRK2
La síntesis de proteínas es un proceso complejo dependiente de una gran variedad de factores que no está exento de fallas. Como resultado, distintos mecanismos de control de calidad de la traducción han evolucionado conjuntamente. Las células se enfrentan a una capacidad limitada de plegamiento de p...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | , , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2023
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| Materias: | |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
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| 245 | 1 | 3 | |a La interrelación entre LRRK2, RQC y el estrés celular revela nuevas perspectivas en las funciones de LRRK2 |
| 246 | 3 | 1 | |a The interplay between LRRK2, RQC and stress reveals new insights in LRRK2’s functions |
| 260 | |c 2023 | ||
| 300 | |a v, 101 p. : |b il. (algunas color), diagrs. (algunos color), gráfs. (algunos color), tablas | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2023-11-28 |g Fundación Instituto Leloir - CONICET. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA) | ||
| 506 | |2 openaire |e Autorización del autor |f info:eu-repo/semantics/closedAccess | ||
| 518 | |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a La síntesis de proteínas es un proceso complejo dependiente de una gran variedad de factores que no está exento de fallas. Como resultado, distintos mecanismos de control de calidad de la traducción han evolucionado conjuntamente. Las células se enfrentan a una capacidad limitada de plegamiento de proteínas, amenazas ambientales bióticas y abióticas, envejecimiento y fallas tanto en la transcripción como en la propia traducción. Estos eventos pueden generar proteínas aberrantes, en estructura o composición, potencialmente peligrosas para la célula. En algunos casos, anomalías en la traducción pueden derivar en colisiones de ribosomas por enlentecimiento o detención de los mismos durante la elongación. En los últimos años se ha comenzado a describir un mecanismo de control de calidad capaz de reconocer estas colisiones denominado control de calidad ribosomal o RQC. Trabajos previos de nuestro laboratorio conjuntamente con hallazgos de otros laboratorios sugieren que LRRK2, proteína asociada a la enfermedad de Parkinson, podría estar involucrada en la vía de RQC. En esta tesis encontramos que el silenciamiento de LRRK2 conduce a la acumulación de especies ubiquitinadas asociadas a ribosomas, de manera similar a lo reportado en levaduras como consecuencia de deficiencias en RQC. Empleamos reporteros de la vía de RQC previamente descritos y evaluamos el rol de LRRK2 en esta vía. Encontramos que la pérdida de función de LRRK2 provocó fallas en la degradación de los polipéptidos provenientes de estos reporteros. El reconocimiento de los polisomas arrestados no se vió afectado. Por último, si bien el silenciamiento de LRRK2 genera estrés celular leve, encontramos que el estrés celular no provoca defectos en la degradación de polipéptidos por RQC y, por el contrario, a diferencia de la pérdida de función de LRRK2, afecta negativamente el reconocimiento de los reporteros de RQC. Proponemos que LRRK2 opera en la vía de RQC, específicamente en la degradación de polipéptidos aberrantes, cuya acumulación contribuye a la inducción de estrés celular. |l spa | |
| 520 | 3 | |a Protein synthesis is a complex process that depends on numerous factors and flaws are unavoidable. As a result, different translation quality control mechanisms have evolved. Cells face limited protein folding capacity, biotic and abiotic environmental threats, aging, as well as errors in both transcription and translation. These failings may generate aberrant proteins, both in structure or composition, which may compromise the cellular health. In a number of cases, translation anomalies can lead to ribosome collisions either by slowing down or stopping elongation. In recent years, a quality control mechanism that recognizes collided ribosomes was identified and termed Ribosomal Quality Control or RQC. Previous work from our laboratory, together with findings from other labs, suggests that LRRK2, a protein associated with Parkinson's disease, may be involved in the RQC pathway. In this thesis, we found that silencing LRRK2 leads to the accumulation of ubiquitinated proteins associated with ribosomes, similar to what has been reported in yeast as a consequence of defective RQC. By using RQC reporters previously described we evaluated the role of LRRK2 in this pathway. We found that loss of function of LRRK2 caused failures in the degradation of polypeptides normally eliminated by RQC. The recognition of arrested ribosomes was not affected. Finally, LRRK2 downregulation generates mild cellular stress, and cellular stress did not affect the degradation of polypeptides triggered by RQC. Moreover, unlike loss of function of LRRK2, cellular stress negatively affects the recognition of stalling sequences in the RQC reporters. We propose that LRRK2 operates in the RQC pathway, specifically in the degradation of aberrant polypeptides, the accumulation of which contributes to the induction of cellular stress. |l eng | |
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