Estudio de la regulación de la SUMOilación mediada por drogas antidepresivas : su impacto en la actividad de la co-chaperona FKBP51 y la SUMOilación proteica global
Las modificaciones post-traduccionales (PTMs) aumentan la diversidad funcional del proteoma mediante la adición covalente de pequeños grupos funcionales o péptidos a distintas proteínas blanco. La vasta combinatoria de PTMs agrega un nivel de regulación adicional a las distintas vías de señalización...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | , , , , |
| Formato: | Tesis Libro |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2023
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| Materias: | |
| Aporte de: | Registro referencial: Solicitar el recurso aquí |
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| 100 | 1 | |a Gobbini, Romina Paula | |
| 245 | 1 | 0 | |a Estudio de la regulación de la SUMOilación mediada por drogas antidepresivas : |b su impacto en la actividad de la co-chaperona FKBP51 y la SUMOilación proteica global |
| 246 | 3 | 1 | |a Study of the regulation of antidepressant-mediated SUMOylation : |b its impact on the co-chaperone FKBP51 activity and global protein SUMOylation |
| 260 | |c 2023 | ||
| 300 | |a 146 p. : |b il., diagrs. gráfs. tablas | ||
| 502 | |b Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |d 2023-07-19 |g Instituto Max Planck Argentina - CONICET. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck (IBIOBA-MPSP) | ||
| 506 | |2 openaire |e Autorización del autor |f info:eu-repo/semantics/closedAccess | ||
| 518 | |o Fecha de publicación en la Biblioteca Digital FCEN-UBA | ||
| 520 | 3 | |a Las modificaciones post-traduccionales (PTMs) aumentan la diversidad funcional del proteoma mediante la adición covalente de pequeños grupos funcionales o péptidos a distintas proteínas blanco. La vasta combinatoria de PTMs agrega un nivel de regulación adicional a las distintas vías de señalización celular y permite generar respuestas adecuadas a las señales que llegan del entorno. Una PTM que juega un papel regulador fundamental en múltiples procesos biológicos es la SUMOilación. Esta consiste en la adición covalente de un pequeño péptido llamado SUMO (small ubiquitin-like modifier) a una proteína blanco, mediante una cascada enzimática que involucra una enzima E1 activadora (SAE1/2), una E2 conjugadora (Ubc9) y distintas E3 ligasas. La conjugación de SUMO está regulada por diferentes tipos de estrés celular como shock térmico e hipoxia. Las consecuencias de esta modificación son variadas y dependen de la proteína blanco. En general se incluyen alteraciones en la estabilidad, interacción proteína-proteína, interacción proteína-DNA y localización subcelular. FK506-binding protein 51 (FKBP51) es una co-chaperona de Hsp90 que tiene un potente efecto inhibitorio sobre la función del receptor de glucocorticoides (GR). En nuestro grupo hemos demostrado que la función inhibitoria de FKBP51 sobre el GR depende de la SUMOilación de FKBP51, que es promovida por la SUMO E3 ligasa PIAS4. Altos niveles de FKBP51 están asociados con el desarrollo de patologías inflamatorias, neuroendócrinas y psiquiátricas, donde existe una resistencia a la actividad del GR. Recientemente nuestro grupo demostró que los antidepresivos de la familia de los tricíclicos como la clomipramina (CLM), inhiben la SUMOilación de FKBP51 al impedir su interacción con PIAS4, restaurando de esta forma la actividad transcripcional del GR. Además, demostramos que la fluoxetina (FLX), un antidepresivo de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, también inhibe la SUMOilación de FKBP51, pero por un mecanismo diferente. El objetivo de este trabajo fue profundizar en el mecanismo molecular de la inhibición de la SUMOilación por estas drogas. Descubrimos que la CLM inhibe la SUMOilación de FKBP51 porque se une directamente a esta proteína, inhibiendo de esta forma su interacción con PIAS4. Además, describimos que la CLM inhibe la interacción entre FKBP51 con Hsp90 y el GR in vivo. A nivel funcional demostramos que este antidepresivo restaura el efecto inhibitorio de FKBP51 sobre la actividad transcripcional del GR, y que este efecto está mediado, al menos en parte, por PIAS4. Por otro lado, profundizamos en el mecanismo molecular por el cual la FLX regula no sólo la SUMOilación de FKBP51 sino la SUMOilación proteíca global. Describimos que la FLX inhibe la formación del enlace tioester entre SUMO y la enzima E2 conjugadora, sin afectar pasos río arriba en la cascada de SUMOilación. Corroboramos además que la inhibición de esta droga es específica para la SUMOilación y no afecta otras modificaciones post-traduccionales de la misma familia. Por último, comenzamos a estudiar la relevancia de esta inhibición en el contexto de proliferación de células tumorales de glioblastoma y en el proceso de infección por SARS-Cov2. En conjunto, estos resultados describen el mecanismo molecular por el cual los antidepresivos triciclicos inhiben la SUMOilación de FKBP51 restaurando la actividad del GR, y como la FLX inhibe la SUMOilación global y sus posibles consecuencias en distintos modelos. La inhibición de la SUMOilación de FKBP51 por antidepresivos constituye una herramienta interesante para modular la actividad de FKBP51 sobre el GR y posiblemente sobre otras proteínas reguladas por el complejo FKBP51/Hsp90. Además, el descubrimiento de que la FLX es un inhibidor global de la SUMOilación resulta relevante al momento de proponer fármacos para el tratamiento de aquellas patologías donde la SUMOilación se encuentre desregulada. |l spa | |
| 520 | 3 | |a Post-translational modifications (PTMs) increase the functional diversity of the proteome by covalently adding small functional groups or peptides to various target proteins. The vast combinatorial possibilities of PTMs add an additional level of regulation to different cellular signaling pathways and allow for appropriate responses to environmental signals. One PTM that plays a fundamental regulatory role in multiple biological processes is SUMOylation. This involves the covalent addition of a small peptide called SUMO (small ubiquitin-like modifier) to a target protein through an enzymatic reaction involving an activating E1 enzyme (SAE1/2), a conjugating E2 enzyme (Ubc9), and various E3 ligases. Different types of cellular stress such as heat shock and hypoxia regulate SUMO conjugation. The consequences of this modification are varied and depend on the target protein, generally including alterations in stability, protein-protein interaction, protein-DNA interaction, and subcellular localization. FK506-binding protein 51 (FKBP51) is an Hsp90 co-chaperone that has a potent inhibitory effect on the function of the glucocorticoid receptor (GR). In our group, we have shown that the inhibitory function of FKBP51 on the GR depends on its SUMOylation, which is promoted by the E3 ligase PIAS4. High levels of FKBP51 are associated with the development of inflammatory, neuroendocrine, and psychiatric disorders, where there is a resistance to the activity of the GR. Recently our group has demonstrated that tricyclic antidepressants, such as clomipramine, inhibit FKBP51 SUMOylation by blocking its interaction with PIAS4 and thereby restoring the GR transcriptional activity. Additionally, we have shown that fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant, also inhibits FKBP51 SUMOylation, but by a different mechanism. The aim of this study was to further investigate the molecular mechanism by which these drugs inhibit SUMOylation. We determined that the specific mechanism by which clomipramine inhibits FKBP51 SUMOylation is by binding to this protein, thus inhibiting its interaction with PIAS4. Furthermore, we described that CLM inhibits FKBP51 interaction with both Hsp90 and the GR in vivo. Functionally, we demonstrated that this antidepressant restores the inhibitory effect of FKBP51 on GR transcriptional activity, and that this effect is mediated, at least partially, by PIAS4. On the other hand, we further investigated the mechanism by which fluoxetine regulates not only FKBP51 SUMOylation but also global protein SUMOylation. We confirmed that the inhibition by this drug is specific for SUMOylation and does not affect other post-translational modifications of the same family. Finally, we studied the relevance of this inhibition in the context of glioblastoma tumor cell proliferation and viral infection. In summary, these results describe the molecular mechanism by which tricyclic antidepressants inhibit FKBP51 SUMOylation restoring GR activity, and how FLX inhibits global SUMOylation and its possible consequences in different models. The inhibition of FKBP51 SUMOylation by antidepressants constitutes an interesting tool to modulate FKBP51/Hsp90 complex-regulated proteins, including GR, and potentially others. Furthermore, understanding the mechanism by which FLX affects protein SUMOylation is relevant for proposing drugs to treat pathologies where SUMOylation is deregulated. |l eng | |
| 540 | |2 cc |f https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar | ||
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