Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional

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time-lapse' comprobamos que el tratamiento de PC3 con hemina disminuyó marcadamente la motilidad celular. Se generó la línea estable PC3HO-1, en la cual la sobre-expresión de HO-1 redujo significativamente la proliferación y migración celular respecto a la línea transfectada con el vector vacío...

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Autor principal: Gueron, Geraldine
Otros Autores: Vazquez, Elba Susana
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2009
Materias:
HEMO OXIGENASA 1 (HO-1)
CANCER DE PROSTATA
INFLAMACION
METALOPROTEASA 9 (MMP9)
HEME-OXYGENASE 1 (HO-1)
PROSTATE CANCER
INFLAMMATION
METALLOPROTEASE 9 (MMP9)
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4554_Gueron
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id tesis:tesis_n4554_Gueron
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spelling tesis:tesis_n4554_Gueron2023-10-02T19:58:25Z Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional Prostate cancer progression and inflammatory response. Regulation and functional significance of heme-oxygenase 1 Gueron, Geraldine Vazquez, Elba Susana HEMO OXIGENASA 1 (HO-1) CANCER DE PROSTATA INFLAMACION METALOPROTEASA 9 (MMP9) HEME-OXYGENASE 1 (HO-1) PROSTATE CANCER INFLAMMATION METALLOPROTEASE 9 (MMP9) time-lapse' comprobamos que el tratamiento de PC3 con hemina disminuyó marcadamente la motilidad celular. Se generó la línea estable PC3HO-1, en la cual la sobre-expresión de HO-1 redujo significativamente la proliferación y migración celular respecto a la línea transfectada con el vector vacío. El silenciamiento de HO-1 mediado por siRNA en la línea con altos niveles endógenos de esta proteína (MDA PCa 2b) incrementó significativamente la proliferación y la invasión respecto a las células tratadas con un siRNA control. Mediante array de genes involucrados en inflamación y angiogénesis, identificamos a MMP9 como un nuevo blanco, cuya actividad y expresión fue modulada por manipulación genética y farmacológica de HO-1 en las líneas de PCa. Más aún, células de la línea PC3HO-1 y su respectivo control fueron injectadas s.c. en ratones atímicos nu/nu para el análisis in vivo de tumores creciendo como xenógrafos. El crecimiento tumoral y la expresión de MMP9 se redujeron significativamente en los tumores PC3HO-1 comparado con los xenógrafos controles. Estos resultados implican por primera vez a HO-1 en la proliferación, migración e invasión celular de cáncer de próstata sugiriendo su rol potencial como blanco terapéutico en ensayos clínicos. Prostate cancer is the second leading cause of cancer-associated death in men. Inflammation has been recognized as a risk factor for this disease. Heme Oxygenase 1 (HO-1), the inducible isoform of the rate-limiting enzyme in heme degradation, counteracts oxidative and inflammatory damage. Here we investigated the regulated expression of HO-1 and its functional consequences in PCa. We studied the impact of genetic and pharmacological disruption of HO-1 in the growth, invasion and migration in androgen sensitive (MDA PCa 2b and LNCaP) and insensitive (PC3) PCa cell lines. Our results show that HO-1 levels are markedly decreased in PC3 compared to MDA PCa 2b and LNCaP). Hemin treatment increased HO-1 at both protein and mRNA levels in all cell lines and decreased cell proliferation and invasion. Furthermore, overexpression of HO-1 in PC3 resulted in markedly reduced cell proliferation and migration. Accordingly, siRNA-mediated silencing of HO-1 expression in MDA PCa 2b cells resulted in increased proliferation and invasion. Using RT-qPCR-generated gene array, a set of inflammatory and angiogenic genes were upor down-regulated in response to HO-1 overexpression identifying MMP9 as a novel downstream target of HO-1. MMP9 production and activity was down-regulated by HO-1 over3expression. Furthermore, PC3 cells stable transfected with HO-1 (PC3HO-1) and controls were injected into nu/nu mice for analysis of in vivo tumor xenograft phenotype. Tumor growth and MMP9 expression was significantly reduced in PC3HO-1 tumors compared to control xenografts. Taken together, these results implicate HO-1 in PCa cell migration and proliferation suggesting its potential role as a therapeutic target in clinical settings. Fil: Gueron, Geraldine. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2009 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4554_Gueron
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