Regulación e inhibición de la proteína quinasa G de Mycobacterium tuberculosis

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La tuberculosis (TB) sigue siendo un problema de salud a nivel global, con aproximadamente 1.4 millones de muertes en 2019. La TB puede ser generalmente tratada, pero cada vez más aparecen cepas resistentes, por lo cual es menester desarrollar nuevas terapias anti-TB. En este sentido, la serina/treo...

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Autor principal: Burastero, Osvaldo
Otros Autores: Turjanski, Adrián Gustavo
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2022
Materias:
TUBERCULOSIS
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
PknG
CRIBADO
REDOX
QUINASA
INHIBIDOR
VIRTUAL SCREENING
KINASE
INHIBITOR
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7242_Burastero
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7242_Burastero_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id I28-R145-tesis_n7242_Burastero_oai
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spelling I28-R145-tesis_n7242_Burastero_oai2023-04-26 Turjanski, Adrián Gustavo Burastero, Osvaldo 2022-12-15 La tuberculosis (TB) sigue siendo un problema de salud a nivel global, con aproximadamente 1.4 millones de muertes en 2019. La TB puede ser generalmente tratada, pero cada vez más aparecen cepas resistentes, por lo cual es menester desarrollar nuevas terapias anti-TB. En este sentido, la serina/treonina quinasa PknG juega un rol clave en el proceso infectivo de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), el agente causante de TB. En la primera parte de esta Tesis se detalla el descubrimiento de un inhibidor contra PknG mediante la combinación de cribados virtuales y ensayos de actividad. Dicho compuesto fue utilizado como punto de partida para obtener derivados y comprender la relación estructura-actividad. A su vez, obtuvimos la estructura del complejo PknG-inhibidor mediante cristalografía de rayos-X. PknG es además una proteína quinasa única, ya que posee mecanismos de regulación desconocidos. Varios estudios han demostrado que existe una relación entre el dominio rubredoxina, capaz de alternar entre distintos estados redox, y la actividad de PknG, pero no han profundizado en los mecanismos involucrados. Consecuentemente, ese ha sido el objetivo de la segunda parte de esta Tesis, donde se presentan resultados de dinámicas moleculares, espectrometría UV-VIS y small angle x-ray scattering (SAXS) que sugieren que el dominio rubredoxina es una de las regiones más flexibles, y que PknG se despliega al oxidarse. Tuberculosis (TB) is still a major infectious disease worldwide, responsible for 1.4 million deaths in 2019. TB can be usually treated, but more recurrently there are appearing resistant strains, and therefore, it is of utter importance to develop new anti-TB therapies. In this regard, the serine/threonine protein kinase G (PknG) plays a key role in the infectious process of Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the causative agent of TB. The first part of the work presented in this Thesis describes the discovery of an inhibitor against PknG through a combination of virtual screenings and activity assays. This compound was used as a starting point to obtain derivatives and perform structure-activity relationship studies. Moreover, we solved the crystal structure of PknG bound to one of the inhibitors. PknG is also an exceptional kinase, as it cannot be associated with the common activation mechanism of protein kinases. Several studies have demonstrated that changes in the rubredoxin domain of PknG regulate the kinase activity, but have not investigated the underlying molecular mechanisms. Consequently, this has been the objective of the second part of this Thesis. We present results based on molecular dynamics, spectrometry, and small-angle x-ray scattering that suggest the rubredoxin domain is one of the most flexible regions of the protein, the iron-bound complex in the oxidized state (Fe3+) is unstable, and that PknG suffers from oxidative unfolding. Fil: Burastero, Osvaldo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7242_Burastero spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar TUBERCULOSIS MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PknG CRIBADO REDOX QUINASA INHIBIDOR TUBERCULOSIS MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PknG VIRTUAL SCREENING REDOX KINASE INHIBITOR Regulación e inhibición de la proteína quinasa G de Mycobacterium tuberculosis Regulation and inhibition of Protein Kinase G from Mycobacterium tuberculosis info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7242_Burastero_oai
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