Nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata

El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombresen la población argentina. El instituto Nacional del Cáncer (USA) describe diferentestratamientos para los pacientes con PCa: cirugía, radiación y hormono-terapia. Para lospacientes con PCa avanzado, el tratamiento má...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Zalazar, Florencia
Otros Autores: De Siervi, Adriana
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015
Materias:
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5754_Zalazar
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5754_Zalazar_oai
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Descripción
Sumario:El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombresen la población argentina. El instituto Nacional del Cáncer (USA) describe diferentestratamientos para los pacientes con PCa: cirugía, radiación y hormono-terapia. Para lospacientes con PCa avanzado, el tratamiento más común es el docetaxel, sin embargoesta terapia no extiende significativamente la sobrevida de los pacientes. Por lo tanto, escrítico el desarrollo de nuevos agentes y combinaciones para el tratamiento de estaetapa de la enfermedad. Previamente en estudios in vitro se determinó que el compuesto antiangiogénicoanálogo de la talidomida CPS49, selectivamente elimina a las células de leucemiaaumentando las especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la modulación dediversas vías transcripcionales, cuando se lo combina con flavopiridol, un potenteinhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). En el presente trabajo seinvestigaron los efectos de nuevos análogos de la talidomida en el PCa. En base a losresultados in vitro obtenidos elegimos el CPS49 para combinar con otros agentes yestudiar su capacidad antitumoral. Cuando combinamos CPS49 con flavopiridolobservamos que este inhibidor de CDKs aumentó la citotoxicidad del CPS49 en todaslas líneas celulares de PCa analizadas. En PC3 observamos que la combinación arrestóel ciclo celular, indujo la apoptosis e inhibió la formación de colonias. Estudios in vivoutilizando xenotransplantes generados a partir de la inoculación de células PC3 enratones nude demostraron que el CPS49 y el flavopiridol disminuyeron el crecimientotumoral en una concentración efectiva de las drogas cercanas a la mitad de laspreviamente publicadas. Análisis histológicos de los tumores extraídos mostraronextensas áreas de necrosis inducidas por el tratamiento. Además evaluamos laexpresión de 23 genes mediante un arreglo de RT-qPCR en células PC3 expuestas a lasdrogas y a su combinación y en los tumores de los ratones xenotransplantados, yobservamos que el CPS49 junto con el flavopiridol disminuyó la expresión de genesinvolucrados en adhesión, migración e invasión celular. Teniendo en cuenta que el paclitaxel es el quimioterapéutico más utilizado actualmentepara el tratamiento del PCa avanzado, se analizó el efecto de la combinación del CPS49con este compuesto. Demostramos que la combinación de bajas dosis de CPS49 aumentó la citotoxicidad producida por paclitaxel en líneas celulares de PCa, aunqueesta combinación no redujo el volumen tumoral en los ratones xenotransplantados. Debido a que las mutaciones en BRCA1 o la disminución de su expresión alteran lasensibilidad a diferentes drogas antitumorales, en este trabajo estudiamos la respuestaal flavopiridol y CPS49 luego de variar los niveles de expresión de BRCA1 en lasdistintas líneas celulares de PCa. La baja expresión de BRCA1 aumentó la sensibilidad adicha combinación. Además utilizamos olaparib, un inhibidor de PARP que se usa parael tratamiento del cáncer de mama en pacientes que poseen BRCA1 mutado. Esteagente resultó ser selectivo para las líneas celulares de PCa con baja expresión de BRCA1, y aumentó la sensibilidad a flavopiridol y CPS49 en la línea celular PC3. En resumen, en este trabajo de tesis doctoral se estudiaron distintas estrategiasterapéuticas en ensayos pre-clínicos para el PCa. Aunque las terapias propuestasrequieren una profundización del estudio, podemos concluir que la propuesta máscompleta y prometedora para el tratamiento del PCa es la combinación de CPS49 conflavopiridol.