Efecto antitumoral de medicación utilizada en psiquiatría y neurología
El reposicionamiento de fármacos es una estrategia que consiste en el uso de un fármaco existente para un propósito diferente al de su indicación médica original con el objetivo de acortar tiempos y gastos en la aprobación de terapias. Debido a las limitaciones existentes en los tratamientos oncológ...
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| Formato: | Tesis de grado publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2024
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| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001784_Pastore https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesisg&d=seminario_nBIO001784_Pastore_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | El reposicionamiento de fármacos es una estrategia que consiste en el uso de un fármaco existente para un propósito diferente al de su indicación médica original con el objetivo de acortar tiempos y gastos en la aprobación de terapias. Debido a las limitaciones existentes en los tratamientos oncológicos, el reposicionamiento surge como una posibilidad prometedora. En este trabajo se evaluaron dos fármacos a ser reposicionados en distintos tipos de cáncer: el ácido valproico en neuroblastoma, y la fluoxetina en cáncer de páncreas. El neuroblastoma (NB) es uno de los tumores sólidos infantiles más frecuentes representando aproximadamente el 8% de los tumores malignos pediátricos. Este tipo de tumor se origina a partir de células progenitoras de la cresta neural, las cuales dan lugar al linaje simpatoadrenal. Se sabe que las células de NB suelen presentar un bajo grado de diferenciación, y se ha establecido que cuanto menor es el grado de diferenciación celular, peor es el pronóstico clínico de los pacientes. Por este motivo, resulta fundamental comprender los mecanismos que regulan la diferenciación del linaje simpatoadrenal, del cual derivan las células del NB, para diseñar nuevas estrategias terapéuticas. Un tratamiento posible que se ha presentado en los últimos años es el ácido retinoico (AR), un agente diferenciador ya aprobado para otros tipos de cáncer que posee efectos diferenciadores y antitumorales en el NB. Sin embargo, la mayoría de los pacientes de alto riesgo presentan resistencia a esta terapia, por lo que se plantea la posibilidad de combinar este tratamiento con algún otro medicamento. El ácido valproico (VPA) es un inhibidor de histona deacetilasas que se utiliza en la clínica para el tratamiento de la epilepsia y desórdenes bipolares. Se ha demostrado que el VPA no solo reduce la capacidad proliferativa, sino que también promueve la diferenciación celular en diversos tipos tumorales. Adicionalmente, se ha reportado que el VPA suprime el fenotipo agresivo de algunas líneas celulares de NB. La hipótesis de esta parte del trabajo es que el tratamiento con VPA en líneas celulares de NB induce la diferenciación neuronal, disminuye la proliferación celular, la migración, el crecimiento tumoral y la capacidad invasiva y que podría aumentar la eficacia del tratamiento con AR. Esta hipótesis sugiere que la diferenciación de células de NB involucra cambios en la expresión de factores que resultan en la disminución de la agresividad celular. El objetivo de esta parte del trabajo fue evaluar los efectos del tratamiento con VPA como tratamiento único y en combinación con el AR sobre la diferenciación celular y su impacto en la agresividad tumoral en líneas celulares de NB. Para ello, se trataron las líneas celulares SK-N-SH y SH-SY5Y con VPA sólo o combinado con AR. Los resultados obtenidos indican que el VPA como tratamiento individual indujo cambios en la morfología celular compatible con un proceso de diferenciación celular, evidenciada por un alargamiento celular adquiriendo una morfología similar a la de las neuronas. Además, el tratamiento redujo significativamente las capacidades proliferativas y migratorias en ensayos de confluencia, clonogénicos y transwell, sin afectar la viabilidad celular (ensayos de MTT y Trypan blue). Los efectos inhibitorios sobre la proliferación también se observaron en ensayos en 3D, siendo los esferoides tratados con VPA significativamente más pequeños que los control. También, se realizaron implantes de esferoides de NB en la membrana corioalantoidea del embrión de pollo para evaluar los efectos de VPA in vivo. En el tratamiento combinado con el AR se vio un aumento en la longitud de las células y una disminución en la proliferación en tres dimensiones en comparación con el tratamiento individual con el AR. Sin embargo, no se vieron diferencias significativas en estos aspectos con respecto al tratamiento con VPA. En conjunto, estos resultados sugieren que el VPA, un fármaco aprobado por la FDA para otras patologías, tiene potencial para ser reposicionado como tratamiento para el NB. Al reducir tanto la proliferación como la migración de las células tumorales de NB y promover su diferenciación, la combinación de los tratamientos actuales junto con VPA podría ofrecer una nueva estrategia terapéutica para mejorar el pronóstico clínico de esta enfermedad. Más estudios son necesarios para evaluar el efecto de su combinación con el AR, pero estos resultados preliminares sugieren que la acción del VPA en combinación con el AR es más eficaz que el AR como tratamiento individual, pero no que el VPA. El cáncer de páncreas es el sexto tipo de cáncer con mayor mortalidad en el mundo, y el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, del inglés Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) es el subtipo más frecuente. Las terapias para este tipo de cáncer suelen generar resistencia o ser poco eficaces para su tratamiento, por lo que es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Dentro de los focos moleculares para dirigir una terapia se encuentra la autofagia, un mecanismo de reciclado de componentes celulares que ha cobrado importancia en los últimos años e interés en el campo del cáncer por los distintos efectos que puede tener sobre la agresividad tumoral. En el PDAC se ha visto que la autofagia se encuentra sobreactivada y podría asociarse a la resistencia a quimioterapias. Además, su inhibición se ha visto asociada a un menor crecimiento tumoral, por lo que se presenta como un posible blanco terapéutico. La fluoxetina (FLX) es un antidepresivo cuyos efectos antitumorales se han comprobado en distintos tipos de cáncer, siendo que en alguno de ellos estos efectos se vieron asociados al impacto de la droga sobre el flujo autofágico. La hipótesis de esta parte del trabajo es que el tratamiento con FLX en una línea celular de PDAC disminuye la agresividad tumoral siendo la inhibición de la autofagia un posible mecanismo. El objetivo de esta parte del trabajo fue evaluar los efectos del tratamiento con FLX sobre la viabilidad y proliferación de células de PDAC y explorar los cambios en el flujo autofágico como un posible mecanismo molecular responsable del efecto. Para ello, se trató la línea celular PANC-1 con FLX. Los resultados obtenidos indican que la FLX reduce la viabilidad y la proliferación de las células PDAC e inhibe el proceso autofágico. Estas observaciones preliminares aportan evidencia de los efectos antitumorales de esta droga, además de presentar un posible mecanismo de acción para los mismos y respaldar la posibilidad de reposicionar este antidepresivo como terapia oncológica. |
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