Estudio de la Función Nuclear de ErbB-2 en el Crecimiento del Cáncer de Mama

Fil: Madera, Santiago. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Madera, Santiago
Otros Autores: Elizalde, Patricia
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2022
Materias:
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_8031
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spelling I28-R145-HWA_80312025-12-15 Fil: Madera, Santiago. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Elizalde, Patricia Cordo Russo, Rosalía Madera, Santiago 2022-09-27 La sobreexpresión y/o la amplificación del receptor con actividad tirosina quinasa ErbB-2/HER2 define un subtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo (ErbB-2+). Otro subtipo de tumores con mal pronóstico es el agrupado bajo la denominación CM triple negativo (CMTN): estos no expresan niveles significativos de receptores hormonales (RH) y carecen de sobreexpresión y/ o amplificación de ErbB-2. Actualmente no existen biomarcadores para predecir la evolución clínica ni terapias blanco específicas para CMTN. Se ha identificado que la presencia nuclear de ErbB-2 (NErbB-2) induce el crecimiento tumoral, la metástasis y la resistencia a las terapias dirigidas al ErbB-2 en CM. Además, se ha reportado la presencia de isoformas alternativas de ErbB-2 en el núcleo de células tumorales de CMTN, participando en funciones oncogénicas relevantes. En esta Tesis se investigaron las consecuencias del bloqueo del transporte retrógrado, ruta utilizada por ErbB-2 para migrar desde la membrana plasmática, su localización canónica, hacia el núcleo celular. El tratamiento con Retro-2, un inhibidor de esta ruta, redujo los niveles nucleares de ErbB-2 en modelos in vitro, ex vivo e in vivo de CM. Utilizando distintos subtipos moleculares de CM, incluyendo células epiteliales de mama normal, se demostró la especificidad de Retro-2 para bloquear la proliferación en células que expresan NErbB-2 proponiéndose como una herramienta terapéutica. Asimismo, mediante diferentes abordajes experimentales se demuestra que las isoformas de ErbB-2 se acumulan de manera diferencial cuando el transporte retrógrado se encuentra inhibido por Retro-2, trazando la ruta mediante la cual ErbB-2 migra hacia el compartimiento nuclear. De manera interesante, se muestra que bajo tratamiento con Retro-2 la isoforma canónica de ErbB-2 (WTErbB-2) se acumula en la membrana plasmática y endosomas tempranos, mientras que la isoforma c de ErbB-2 se acumula en el complejo de Golgi. Estos descubrimientos proveen la evidencia para el reposicionamiento de Retro-2 como un agente terapéutico para CMTN. Aunque las terapias dirigidas al ErbB-2 de membrana, como el trastuzumab y el lapatinib, han probado ser beneficiosas, las respuestas tienden a ser limitadas en magnitud y duración. Previamente se correlacionó la resistencia en líneas celulares ErbB-2+ con la presencia de ErbB-2 en el núcleo celular. En esta Tesis se exploraron las consecuencias a nivel transcriptómico de la actividad nuclear de ErbB-2 en CM ErbB-2+ resistente a trastuzumab. Aquí se describe un mecanismo novedoso del ErbB-2 como represor de la vía de señalización del interferon de tipo I en CM, resaltando al NErbB-2 como novedoso blanco terapéutico en CM resistente a terapias. Por otro lado, la proteína PDCD4 es un supresor tumoral e inhibidor metastásico naturalmente expresado en tejido de mama normal. La función nuclear de ErbB-2 inhibe su expresión a través de la inducción de miR-21, un micro-ARN cuyo blanco es PDCD4. En esta Tesis también se evaluó la relevancia clínica de la expresión de PDCD4, ya sea nuclear o citoplasmático, en CM. La evaluación retrospectiva de muestras de pacientes permitió encontrar que la presencia de PDCD4 en el núcleo (NPDCD4) es un biomarcador independiente de buen pronóstico en CM receptor RH+/HER2-: Luminal A-like y Luminal B-like. Mientras que los pacientes del subtipo Luminal B-like con tumores que expresan PDCD4 nuclear tienen pronóstico clínico comparable a pacientes del subtipo Luminal A-like con tumores que expresan NPDCD4, la pérdida de la expresión de NPDCD4 incrementa el riesgo de muerte y recurrencia del CM. Asimismo, se detectó un subgrupo de pacientes dentro del subtipo Luminal B-like discriminados según la expresión de NPDCD4 con mejor pronóstico, los cuales podrían beneficiarse de ciertas terapias anti-tumorales. Particularmente, se demuestra el rol relevante del receptor de progesterona en la inducción de la expresión de PDCD4. Este trabajo propone la inclusión de PDCD4 nuclear en el panel de marcadores inmunohistoquímicos utilizados en la clínica para predecir con precision el pronóstico de tumores del subtipo Luminal B-like. application/pdf Davio, Carlos Urtreger, Alejandro Bal Der Kier Joffe, Elisa spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas Estudio de la Función Nuclear de ErbB-2 en el Crecimiento del Cáncer de Mama info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_8031 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_8031.dir/8031.PDF

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