Desarrollo de nuevas formulaciones vacunales anti-hepatitis B para mejorar la eficacia de la vacuna vigente mediante la optimización de la respuesta inmune

Fil: Limeres, María José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Limeres, María José
Otros Autores: Nusblat, Alejandro David
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2021
Materias:
Hepatitis B
Genotipos
Nanotecnología
Vacuna a DNA
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6732
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spelling I28-R145-HWA_67322025-06-24 Fil: Limeres, María José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Nusblat, Alejandro David Castro, Guillermo Raúl Limeres, María José 2021-02-19 El virus hepatitis B (HBV) es uno de los principales agentes etiológicos de la hepatitis viral humana, la cirrosis y el hepatocarcinoma.\nEl antígeno de superficie del HBV (HBsAg o HBs) es la proteína más abundante del HBV y un inmunógeno que promueve la protección contra la infección con dicho virus. La secuencia salvaje del HBsAg del genotipo A2 subtipo adw2, expresada en forma recombinante es la base de las vacunas anti-hepatitis B actuales que requieren de 3 inyecciones intramusculares, poseen una tasa de un 10-15% de no respondedores, y son inefectivas en limitar la replicación viral en los pacientes crónicos. Una fuente importante de variabilidad genética del HBV está relacionada con los (sub)genotipos virales. Su impacto en el diagnóstico y la profilaxis del HBV han sido escasamente explorados al presente. Por ello, en la primera parte de la presente Tesis Doctoral se estudió el efecto de las partículas símil-virus producidas en la levadura Pichia pastoris que expresan en su superficie al HBsAg del subgenotipo A2 salvaje, la mutante de escape a la vacuna anti-hepatitis B G145R y al HBsAg de los subgenotipos prevalentes en nuestra región (F1b y F4) en relación con los anticuerpos anti-HBs utilizados en los inmunoensayos para el diagnóstico de la infección por HBV en los bancos de sangre. La capacidad de detección del HBsAg de los subgenotipos F1b y F4 varió significativamente en comparación con la del genotipo A, sugiriendo que la sensibilidad de los inmunoensayos dependería del (sub)genotipo en cuestión. Los análisis bioinformáticos de estos subgenotipos mostraron la presencia de variaciones aminoacídicas dentro y fuera de la Región Hidrofílica Principal del HBsAg en comparación con el genotipo A y la variante G145R. Asimismo, un sitio de fosforilación producido por la sustitución aminoacídica G145R podría impedir el reconocimiento por parte de los anticuerpos anti-HBs, lo cual explicaría su comportamiento como mutante de escape a los anticuerpos neutralizantes anti-HBs presentes en los equipos comerciales de diagnóstico y a los generados durante el curso natural de la infección o tras la administración de una profilaxis activa y/o pasiva. En conclusión, dichos subgenotipos amerindios deberían ser tenidos en cuenta a la luz de las herramientas de diagnóstico actualmente utilizadas en los bancos de sangre y para la profilaxis activa y pasiva del HBV.\nPor otra parte, dado que las vacunas a DNA representan una alternativa como estrategia de inmunización por ser capaces de inducir una respuesta inmune humoral y celular, fue que en la segunda parte de la presente Tesis Doctoral se diseñaron y desarrollaron distintas estrategias vacunales contra la hepatitis B utilizando plásmidos monocistrónicos y bicistrónicos para la expresión del inmunógeno y del adyuvante (U-Omp19), y su vehiculización en diversas plataformas nanotecnológicas como complejos para mejorar su eficacia (nanopartículas poliméricas de quitosano y nanopartículas catiónicas de lípidos sólidos ?cSLNs- en presencia y ausencia de protamina (P) como agente condensador del DNA). En todos los casos se caracterizaron fisicoquímica-, biológica- y funcionalmente, siendo los sistemas con P los que presentaron los mejores resultados. Asimismo, se observó que los lipoplejos con P resultaron no ser citotóxicos en la línea celular HEK293T y que la eficiencia de transfección pudo incrementarse más de 200 veces. Dicho sistema fue luego utilizado en los experimentos de inmunización in vivo en ratones BALB/c. Desafortunadamente, los resultados obtenidos no permitieron demostrar la capacidad de U-Omp19 de incrementar la respuesta inmune contra el HBsAg en las formulaciones vacunales desarrolladas, ni tampoco se pudo demostrar una eficacia completa de las cSLNs con P como vector no viral para los ensayos de inmunización en ratones BALB/c, por lo cual se desarrollarán nuevas estrategias por parte de nuestro grupo de investigación que permitan mejorar la respuesta inmune para su aplicación a las vacunas a DNA. application/pdf Rintoul, Ignacio Fernandez, Marisa Biglione, Mirna Hepatitis B Genotipos Nanotecnología Vacuna a DNA spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias de la Salud Desarrollo de nuevas formulaciones vacunales anti-hepatitis B para mejorar la eficacia de la vacuna vigente mediante la optimización de la respuesta inmune info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6732 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6732.dir/6732.PDF

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