Síndrome de ovario poliquístico y síndrome se hiperestimulación ovárica: estrategias terapéuticas para restaurar la angiogénesis ovárica

Fil: Di Pietro, Mariana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Di Pietro, Mariana
Otros Autores: Parborell, Fernanda
Formato: Tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2019
Materias:
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6504
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spelling I28-R145-HWA_65042025-06-25 Fil: Di Pietro, Mariana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Parborell, Fernanda Calabrese, Graciela Abramovich, Dalhia Di Pietro, Mariana 2019-11-20 ?Síndrome de Ovario Poliquístico y Síndrome de Hiperestimulación Ovárica: estrategias terapéuticas para restaurar la angiogénesis ovárica.?\nEl ovario es uno de los pocos órganos en el adulto en donde ocurre una intensa angiogénesis fisiológica. Los defectos en la angiogénesis en la mujer pueden contribuir a una variedad de desórdenes tales como el Síndrome de Ovario Poliquístico (PCOS) y el Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (OHSS).\nEl PCOS es una disfunción ovárica, frecuentemente asociada a resistencia a insulina, afectando entre un 5 y un 10 % de las mujeres en edad reproductiva. Estudios previos han demostrado la existencia de anomalías en la angiogénesis ovárica de mujeres con PCOS. Las alteraciones en VEGF a nivel ovárico fueron las primeras alteraciones angiogénicas descriptas en mujeres con PCOS. En nuestro laboratorio se estudiaron otras alteraciones angiogénicas en el ovario. Las terapias de la actualidad apuntan a disminuir los síntomas y se han propuesto una gran variedad de tratamientos de acuerdo a las manifestaciones clínicas de cada paciente. La metformina, es una droga utilizada actualmente sólo en casos donde el PCOS presenta alteraciones en los niveles de insulina. Sin embargo, hoy en día no existe un tratamiento ideal que revierta todas las alteraciones endócrinas y trate todos los síntomas.\nEn base a estos antecedentes, se postularon las siguientes hipótesis:\nCapítulo 1:\n? La administración de metformina mejora la foliculogénesis y la angiogénesis ovárica en un modelo de PCOS desarrollado en ratas.\n? Las células de granulosa presentan transportadores para metformina, permitiendo su acción de manera directa.\nCapítulo 2:? La administración de PDGF-BB recombinante mejora la foliculogénesis y la angiogénesis ovárica en un modelo de PCOS desarrollado en rata.\nEn el Capítulo 1 utilizamos un modelo animal de PCOS en donde observamos que la administración de metformina mejoró el desarrollo folicular, aumentando el porcentaje de cuerpos lúteos y disminuyendo el porcentaje de quistes. La metformina además mejoró la angiogénesis ovárica; disminuyó el porcentaje de área de células endoteliales y de peri-endoteliales. A nivel molecular, la metformina disminuyó los niveles de VEGF, ANGPT1/ANGPT2 y aumentó los niveles de PDGF-BB y PDGF-DD. Por otro lado, la metformina disminuyó la concentración sérica de insulina. En ratas hembras prepúberes sanas, la metformina no modificó el desarrollo folicular. La metformina en los ovarios de estos animales aumentó los niveles de fosforilación de la enzima AMPK y de PDGF-BB y disminuyó los niveles de VEGF. En células de granulosa de rata en cultivo observamos la presencia de los transportadores de metformina (OCT1, OCT2 y OCT3). Al estimular estas células con metformina, los niveles de pAMPK aumentaron y disminuyeron los niveles de VEGF. Demostramos por primera vez la presencia de OCT1, 2 y 3 en células del cúmulus humano.\nEn el Capítulo 2 utilizamos un modelo animal de PCOS para evaluar los efectos de la administración de PDGF-BB recombinante. El PDGF-BB aumentó el porcentaje de cuerpos lúteos y disminuyó el porcentaje de quistes. Observamos además una diminución en los niveles de AMH ovárica. En cuanto a la vasculatura, observamos una disminución del porcentaje de células peri-endoteliales y a nivel molecular una disminución de VEGF y un aumento de KDR y PDGFR-??\nEl OHSS es una complicación iatrogénica severa del crecimiento y maduración folicular ocasionada por la inducción de la ovulación en tratamientos de fertilización asistida en los cuales se realiza estimulación ovárica. La forma severa es potencialmente mortal y la prevención depende de la detección de marcadores confiables que se manifiesten de manera temprana durante el desarrollo de OHSS. Si bien la causa de OHSS es compleja y en algunos aspectos aún permanece sin estar dilucidada, se sabe que la administración de hCG induce la liberación de mediadores que tienen efecto sobre el sistema vascular, el cual es el responsable de las consecuencias clínicas de OHSS y juega un rol fundamental en el desarrollo de este síndrome. Se ha observado que los niveles séricos del VEGF aumentan luego de la administración de hCG en mujeres hiperestimuladas con riesgo a desarrollar OHSS y esto favorecería al curso de la patología. En nuestro laboratorio observamos que, pacientes con riesgo a desarrollar OHSS presentan una disminución en la concentración de S1P. El S1P es importante para mantener una permeabilidad vascular fisiológica.\nEn base a estos antecedentes, se postuló la siguiente hipótesis:\nCapítulo 3:\n? La desregulación del sistema del esfingolípido S1P está involucrada en la patogenia del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica, afectando la angiogénesis ovárica y la funcionalidad vascular que conduce a la presencia de ascitis en las pacientes.\nEn el Capítulo 3 utilizamos un modelo animal de OHSS a través del cual observamos que la administración intrabursa de S1P mejoró el desarrollo folicular y disminuyó el porcentaje de cuerpos luteos y de quistes. En relación a la vasculatura, el S1P disminuyó el porcentaje de área de células endoteliales y aumentó el de células peri-endoteliales, observándose una menor permeabilidad. También disminuyó los niveles ováricos de VEGF y de KDR. En cuanto a las uniones celulares, el S1P aumentó los niveles ováricos de N-caderina, VE-caderina, Claudina-5 y Ocludina. El S1P a nivel ovárico, aumentó los niveles de su receptor S1P1. En cuanto al efecto de S1P en el útero, no se observaron cambios en relación a los úteros de ratas OHSS.\nEn conclusión, los resultados de esta tesis aportan conocimientos acerca de posibles tratamientos para el PCOS y el OHSS. Estas dos patologías son frecuentes en mujeres en edad fértil y además están emparentadas, dado que el PCOS es un factor de riesgo para el inicio del OHSS durante las ART. application/pdf Mesch, Viviana Meresman, Gabriela Baraño, Rosa Inés spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias de la Salud Síndrome de ovario poliquístico y síndrome se hiperestimulación ovárica: estrategias terapéuticas para restaurar la angiogénesis ovárica info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6504 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6504.dir/6504.PDF

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