Metabolitos secundarios de plantas de las sierras australes bonaerenses y derivados semisintéticos con actividad biológica
En este trabajo de tesis se seleccionaron tres especies entre nueve recolectadas en las Sierras Australes Bonaerenses, cuyos extractos mostraron inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE): Senecio ventanensis, Grindelia argentina y Grindelia ventanensis. No se hallaron antecedentes fitoquí...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | tesis doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2014
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/496 |
| Aporte de: |
| Sumario: | En este trabajo de tesis se seleccionaron tres especies entre nueve recolectadas en las
Sierras Australes Bonaerenses, cuyos extractos mostraron inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
(ACE): Senecio ventanensis, Grindelia argentina y Grindelia ventanensis. No se hallaron antecedentes
fitoquímicos o de actividades biológicas en literatura de estas asteráceas endémicas. Mediante el
fraccionamiento bioguiado de los extractos activos se buscó aislar los metabolitos secundarios
responsables de la actividad inhibitoria de ACE. Los alcaloides pirrolizidínicos N-óxido de usaramina
(1), N-óxido de retrorsina (2) y N-óxido de integerrimina (3) fueron aislados a partir del extracto
etanólico de S. ventanensis y un par de diastereoisómeros del 3,6-epidioxi-1,10-bisaboladieno (4 y 5)
a partir de su sub-extracto diclorometánico. Por otra parte, distintos ácidos clorogénicos fueron
detectados en fracciones activas del sub-extracto butanólico de G. argentina: ácido 5-Ocafeoilquínico
(6), ácido 5-O-p-cumaroilquínico (7), ácido 5-O-p-feruloilquínico (8) y ácido-3,5-
dicafeoil-epi-quínico (9). Por último, el fraccionamiento bioguiado del extracto etanólico de G.
ventanensis, el más activo, condujo al aislamiento de un diterpenoide labdano de la serie normal
identificado como ácido 17-hidroxicatívico (10).
Considerando la actividad anticolinesterasa de 10 y su extracción sencilla y en buen
rendimiento, se prepararó una serie de veinte derivados nuevos del ácido catívico (16-19) a través
de transformaciones sobre el grupo carboxilo (C15) de 10, introduciendo un espaciador de 2 a 6
carbonos y una amina terciaria. La mayoría de los derivados fueron más activos que el compuesto
natural 10. El derivado con un anillo de pirrolidina unido al diterpenoide por un espaciador de cuatro
carbonos (16c) fue el inhibidor más potente tanto de ACE como de butirilcolinesterasa; asimismo
mostró inhibición significativa de ACE en células de neuroblastoma humanas SH-SY5Y, sin efecto
citotóxico. El estudio cinético enzimático y el modelado molecular revelaron que 16c se une tanto al
sitio activo catalítico como al sitio aniónico periférico de ACE. Por otro lado, los derivados 11-14 se
obtuvieron mediante transformaciones químicas sencillas de 10, pero su actividad inhibitoria de ACE
no fue mejorada por las derivatizaciones realizadas.
La inhibición de la producción de óxido nítrico (NO) observada para el extracto etanólico de
G. argentina llevó a su fraccionamiento bioguiado, permitiendo el aislamiento de tres saponinas tipo
oleanano nuevas, grindeliósidos A-C (20-22), y una flavona conocida, hispidulina (23). Los
metabolitos fueron evaluados por su actividad inhibitoria de la producción de NO inducida por LPSIFN-
g en macrófagos RAW264.7 y por su actividad citotóxica contra la línea celular de leucemia
humana CCRF-CEM y de fibroblastos de pulmón MRC-5. Hispidulina redujo marcadamente la
producción de NO inducida por LPS-IFN-g, mientras que grindeliósidos A-C mostraron citotoxicidad,
siendo grindeliósido C el más activo contra ambas líneas celulares. |
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