Rol de la hormona paratiroidea en la apoptosis de células intestinales
La hormona paratiroidea (PTH) es un importante mediador de la remodelación ósea y actúa como regulador esencial de la homeostasis del calcio. Dependiendo del tipo y del contexto celular, PTH puede también inhibir o promover la apoptosis. La apoptosis, una forma de muerte celular programada, es un p...
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| Otros Autores: | |
| Formato: | tesis doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2009
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| Acceso en línea: | http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/1968 |
| Aporte de: |
| Sumario: | La hormona paratiroidea (PTH) es un importante mediador de la
remodelación ósea y actúa como regulador esencial de la homeostasis del calcio. Dependiendo del tipo y del contexto celular, PTH puede también inhibir o promover la apoptosis. La apoptosis, una forma de muerte celular programada, es un proceso fundamental para el crecimiento y desarrollo
normal, la respuesta inmune, la remodelación de los tejidos, y la homeostasis del epitelio intestinal.
En este trabajo de tesis se demostró, por primera vez, la localización y expresión del receptor de PTH tipo 1 (RPTH1) en las células epiteliales Caco-2, derivadas de adenocarcinoma de colon humano. El receptor, se localiza en la membrana plasmática, el citoplasma y el núcleo de estas células intestinales. Se comprobó que en las células Caco-2 el tratamiento con PTH disminuye el número de células viables e induce cambios morfológicos consistentes con la apoptosis: alteración de los filamentos de actina y consecuentemente de la forma celular, pérdida de las uniones intercelulares, externalización de la fosfatidilserina de membrana, distribución perinuclear de las mitocondrias, condensación nuclear y fragmentación del ADN.
Además, el tratamiento con PTH en estas células resultó en la
desfosforilación de la proteína pro-apoptótica Bad, su disociación de la proteína 14-3-3 y su translocación a las mitocondrias con la consecuente liberación de los factores pro-apoptóticos citocromo c y Smac/Diablo desde las mitocondrias al citosol resultando finalmente en la activación de la enzima pro-apoptótica caspasa-3 y el clivaje de su sustrato PARP. En estas células, la hormona provocó la desfosforilación de Akt (quinasa
que controla el balance entre la supervivencia celular y la apoptosis e induce la
fosforilación de Bad) mediante la serina/treonina fosfatasa PP2A. PTH además
indujo la asociación de Akt con la subunidad catalítica de PP2A (PP2Ac),
promovió la translocación de PP2Ac del citosol a las mitocondrias e incrementó
la actividad de esta fosfatasa vía el AMPC. PP2A también participó en la
regulación de la viabilidad de las células Caco-2 dependiente de PTH y en el
clivaje del sustrato de caspasa-3, PARP.
PTH no modificó los niveles de expresión proteica de p53, sugiriendo que,
en estas células, la hormona es un estímulo apoptótico que induce la muerte
celular por un mecanismo independiente de la expresión de p53.
PTH aumentó los niveles de la proteína 14-3-3 en el citosol y no se detectó
la asociación entre 14-3-3 y RPTH1 en condiciones basales ni luego del
tratamiento hormonal, sugiriendo que 14-3-3 no regularía la localización
subcelular del RPTH1 en las células Caco-2.
Los resultados de este trabajo de tesis demuestran que PTH desencadena
efectos pro-apoptóticos en las células Caco-2, y aportan información sobre los
mecanismos moleculares de señalización que son estimulados por la hormona
en estas células intestinales. |
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