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Titulos:
Estudios biofarmacéutico in vitro de compuestos modelo y de sus complejos multicomponentes / Alicia Delviro
Lugar de Edición:
Córdoba :
Editor:
[s. n.],
Fecha de Edición:
2013.
Notas #:
CD-Rom contiene texto completo de la obra impresa en archivo Pdf; Trabajo realizado en: Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.
Nota de contenido:
La solubilidad y la permeabilidad están consideradas, en el marco del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS), como propiedades fundamentales para definir la velocidad y extensión de absorción del ingrediente activo de un producto farmacéutico. La disolución del ingrediente farmacéutico activo (IFA), en los fluidos del tracto gastrointestinal (TGI), es una etapa esencial en la absorción de los compuestos que se administran por vía oral y por lo tanto, una adecuada solubilidad en agua es un requisito fundamental para la absorción oral y el éxito clínico de los IFAs cuando son administrados en formas farmacéuticas sólidas. Existen numerosas publicaciones acerca de la utilización de ciclodextrinas (CDs) en la administración de IFAs por vía oral, debido a la capacidad que tienen estos compuestos de influir, de manera favorable, sobre ciertas propiedades fisicoquímicas, a través de la formación de complejos de inclusión. Sin embargo, por diversas razones, la cantidad de CD que puede utilizarse en muchas formulaciones farmacéuticas, es limitada. Se observó que en presencia de algunos contraiones, pueden obtenerse resultados sinérgicos inesperados para la solubilidad de diversos compuestos. Por todo lo nombrado anteriormente, se procedió a mejorar las características de solubilidad acuosa y de permeabilidad del antibiótico sulfadiazina (SDZ), a través de la formación de complejos de inclusión con CDs y aminoácidos (AAs). En una primera etapa se prepararon e identificaron los complejos binarios y ternarios, SDZ:CD y/o AA: En solución, se realizaron diagramas de solubilidad de fases para obtener los valores de las constantes de estabilidad y las relaciones estequiométricas. Otra evidencia de la complejación se obtuvo de los espectros de 1H RMN y 2D ROESY de las mezclas huésped-receptor, esta técnica permitió determinar el modo de interacción de la molécula huésped con la molécula de CD. Los resultados indican que se obtuvo la formación de complejos de inclusión, con una estequiometria 1:1, para los sistemas SDZ:CD, SDZ:MCD, SDZ:HPCD, y un aumento en la solubilidad acuosa de SDZ. Por otro lado, también se obtuvieron complejos ternarios con los sistemas, los que demostraron tener un efecto sinérgico, frente a la solubilidad de SDZ, entre la CD y los AAs. En estado sólido, se prepararon los complejos de SDZ con las CDs y AAs, por diferentes metodologías, entre ellas la simple mezcla física (MF), el coevaporado (CO), elVIliofilizado (LI) y el secado por spray (SD). La caracterización de ellos se realizó porprocedimientos termoanalíticos (DSC, ATG, DTA), por difracción de Rayos X, porespectroscopia IR y microscopía electrónica de barrido (SEM). En todos los casos seobservó que, cuando los sistemas se elaboraron por las técnicas de LI y de SD (para elcaso particular de SDZ:CD), se forman verdaderos complejos.Teniendo en cuenta que la mayoría de los IFAs se absorben a través del TGI por untransporte pasivo, en este trabajo de tesis, se realizaron estudios de permeación intestinalin vitro, utilizando celdas de difusión de Franz horizontales, donde una membranaartificial obtenida in situ, se colocó entre los compartimientos donor y receptor. Elcompartimiento receptor de la celda se llenó con una solución salina de fosfato (PBS) depH 7,4. Por otro lado, el compartimiento donor se llenó con una solución de los IFAsconsiderados estándar, de una serie de 16, utilizados con la finalidad de validar el métodoin vitro desarrollado; o con una solución de SDZ, o con los complejos multicomponentesobtenidos con la SDZ, las CDs y/o los AAs.De las pendientes de los perfiles de difusión [IFA acumulado por unidad de área enfunción del tiempo (s)], se obtuvo la velocidad de flujo para cada compuesto, datoutilizado luego para el cálculo del coeficiente de permeabilidad aparente (Papp).Los valores de Papp obtenidos se correlacionaron con los datos de porcentajes dedosis absorbidas (de los IFAs estándares) en humanos (% Fa) obtenidos de bibliografía,los cuales cubrieron un amplio rango de valores de absorción. Se obtuvo una ecuaciónespecífica, que correlacionó, como se comentó previamente, el valor de Papp con el % Fa.Cuando los estudios de permeación in vitro se realizaron en condiciones de isopH (7,4-7,4), se obtuvo un valor de correlación (r2) igual a 0,96; mientras que cuando el pH delcompartimiento donor fue de 5,5, la correlación fue igual a 0,88. De acuerdo a losresultados obtenidos, se podría suponer que el modelo in vitro, realizado a ambos valoresde pH en el compartimento donor, es un método reproducible tanto para IFAs quepresentan un valor bajo, como así también alto, de % Fa.Se obtuvo el valor de Papp para la SDZ y para los sistemas formados entre la SDZ,las CDs y/o los AAs, determinando que los sistemas aumentaron el valor de Papp del IFA,con respecto a la SDZ pura, siendo el sistema SDZ:CD:GLI el que mayor valor de Pappprodujo, independientemente del pH de estudio.De acuerdo a sus propiedades de solubilidad acuosa y permeabilidad, en este trabajo,SDZ se clasificó como clase IV, del sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB).Debido a la formación de los complejos, con CDs y AAs, SDZ se transformó en unVIIcompuesto de clase III del SCB, ya que si bien su permeabilidad continuó siendo baja, selogró un aumento en su solubilidad acuosa con los sistemas SDZ:MCD, SDZ:CD:ARG,SDZ:CD:GLI y SDZ:CD:GLU.
Palabras clave:
Membranas artificiales; Drogas; Drogas; Sulfadiazina; Ciclodextrinas; Biofarmaceutica
Leader:
nam
Campo 003:
AR-CdUAS
Campo 008:
130327s2013 ag |||||||||||||| ||spa d
Campo 040:
^aAR-CdUAS^cAR-CdUAS
Campo 100:
^aDelviro, Alicia^cUniversidad Nacional de Córdoba. ^cFacultad de Ciencias Químicas.^99993
Campo 245:
10^aEstudios biofarmacéutico in vitro de compuestos modelo y de sus complejos multicomponentes /^cAlicia Delviro
Campo 246:
Campo 260:
^aCórdoba :^b[s. n.],^c2013.
Campo 300:
^a207 p. : ^bil. Col. ;^c 30 cm. + CD-ROM
Campo 500:
^aCD-Rom contiene texto completo de la obra impresa en archivo Pdf
Campo 500:
^aTrabajo realizado en: Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.
Campo 520:
^aLa solubilidad y la permeabilidad están consideradas, en el marco del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS), como propiedades fundamentales para definir la velocidad y extensión de absorción del ingrediente activo de un producto farmacéutico. La disolución del ingrediente farmacéutico activo (IFA), en los fluidos del tracto gastrointestinal (TGI), es una etapa esencial en la absorción de los compuestos que se administran por vía oral y por lo tanto, una adecuada solubilidad en agua es un requisito fundamental para la absorción oral y el éxito clínico de los IFAs cuando son administrados en formas farmacéuticas sólidas. Existen numerosas publicaciones acerca de la utilización de ciclodextrinas (CDs) en la administración de IFAs por vía oral, debido a la capacidad que tienen estos compuestos de influir, de manera favorable, sobre ciertas propiedades fisicoquímicas, a través de la formación de complejos de inclusión. Sin embargo, por diversas razones, la cantidad de CD que puede utilizarse en muchas formulaciones farmacéuticas, es limitada. Se observó que en presencia de algunos contraiones, pueden obtenerse resultados sinérgicos inesperados para la solubilidad de diversos compuestos. Por todo lo nombrado anteriormente, se procedió a mejorar las características de solubilidad acuosa y de permeabilidad del antibiótico sulfadiazina (SDZ), a través de la formación de complejos de inclusión con CDs y aminoácidos (AAs). En una primera etapa se prepararon e identificaron los complejos binarios y ternarios, SDZ:CD y/o AA: En solución, se realizaron diagramas de solubilidad de fases para obtener los valores de las constantes de estabilidad y las relaciones estequiométricas. Otra evidencia de la complejación se obtuvo de los espectros de 1H RMN y 2D ROESY de las mezclas huésped-receptor, esta técnica permitió determinar el modo de interacción de la molécula huésped con la molécula de CD. Los resultados indican que se obtuvo la formación de complejos de inclusión, con una estequiometria 1:1, para los sistemas SDZ:CD, SDZ:MCD, SDZ:HPCD, y un aumento en la solubilidad acuosa de SDZ. Por otro lado, también se obtuvieron complejos ternarios con los sistemas, los que demostraron tener un efecto sinérgico, frente a la solubilidad de SDZ, entre la CD y los AAs. En estado sólido, se prepararon los complejos de SDZ con las CDs y AAs, por diferentes metodologías, entre ellas la simple mezcla física (MF), el coevaporado (CO), elVIliofilizado (LI) y el secado por spray (SD). La caracterización de ellos se realizó porprocedimientos termoanalíticos (DSC, ATG, DTA), por difracción de Rayos X, porespectroscopia IR y microscopía electrónica de barrido (SEM). En todos los casos seobservó que, cuando los sistemas se elaboraron por las técnicas de LI y de SD (para elcaso particular de SDZ:CD), se forman verdaderos complejos.Teniendo en cuenta que la mayoría de los IFAs se absorben a través del TGI por untransporte pasivo, en este trabajo de tesis, se realizaron estudios de permeación intestinalin vitro, utilizando celdas de difusión de Franz horizontales, donde una membranaartificial obtenida in situ, se colocó entre los compartimientos donor y receptor. Elcompartimiento receptor de la celda se llenó con una solución salina de fosfato (PBS) depH 7,4. Por otro lado, el compartimiento donor se llenó con una solución de los IFAsconsiderados estándar, de una serie de 16, utilizados con la finalidad de validar el métodoin vitro desarrollado; o con una solución de SDZ, o con los complejos multicomponentesobtenidos con la SDZ, las CDs y/o los AAs.De las pendientes de los perfiles de difusión [IFA acumulado por unidad de área enfunción del tiempo (s)], se obtuvo la velocidad de flujo para cada compuesto, datoutilizado luego para el cálculo del coeficiente de permeabilidad aparente (Papp).Los valores de Papp obtenidos se correlacionaron con los datos de porcentajes dedosis absorbidas (de los IFAs estándares) en humanos (% Fa) obtenidos de bibliografía,los cuales cubrieron un amplio rango de valores de absorción. Se obtuvo una ecuaciónespecífica, que correlacionó, como se comentó previamente, el valor de Papp con el % Fa.Cuando los estudios de permeación in vitro se realizaron en condiciones de isopH (7,4-7,4), se obtuvo un valor de correlación (r2) igual a 0,96; mientras que cuando el pH delcompartimiento donor fue de 5,5, la correlación fue igual a 0,88. De acuerdo a losresultados obtenidos, se podría suponer que el modelo in vitro, realizado a ambos valoresde pH en el compartimento donor, es un método reproducible tanto para IFAs quepresentan un valor bajo, como así también alto, de % Fa.Se obtuvo el valor de Papp para la SDZ y para los sistemas formados entre la SDZ,las CDs y/o los AAs, determinando que los sistemas aumentaron el valor de Papp del IFA,con respecto a la SDZ pura, siendo el sistema SDZ:CD:GLI el que mayor valor de Pappprodujo, independientemente del pH de estudio.De acuerdo a sus propiedades de solubilidad acuosa y permeabilidad, en este trabajo,SDZ se clasificó como clase IV, del sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB).Debido a la formación de los complejos, con CDs y AAs, SDZ se transformó en unVIIcompuesto de clase III del SCB, ya que si bien su permeabilidad continuó siendo baja, selogró un aumento en su solubilidad acuosa con los sistemas SDZ:MCD, SDZ:CD:ARG,SDZ:CD:GLI y SDZ:CD:GLU.
Campo 650:
4^aMembranas artificiales^99991
Campo 650:
4^aDrogas^9222^xPermeabilidad
Campo 650:
4^aDrogas^9222^xSolubilidad
Campo 650:
4^aSulfadiazina^99979
Campo 650:
4^aCiclodextrinas^9828
Campo 650:
4^aBiofarmaceutica^980
Campo 700:
1 ^aLonghi, Marcela Raquel^cUniversidad Nacional de Córdoba. ^cFacultad de Ciencias Químicas. ^cDepartamento de Ciencias Farmacéuticas. ^cConsejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. ^cUnidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica.^eths^95464
Campo 700:
1 ^aGranero, Gladys Ester^cUniversidad Nacional de Córdoba. ^cFacultad de Ciencias Químicas. ^cDepartamento de Ciencias Farmacéuticas. ^cConsejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. ^cUnidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. ^ecths^94330
Campo 700:
1 ^aBujan de Vargas, Elba Ines^cUniversidad Nacional de Córdoba. ^cFacultad de Ciencias Químicas. ^cDepartamento de Química Orgánica.^ecths^92755
Campo 700:
1 ^aMonferran, Clara Graciela^cUniversidad Nacional de Córdoba. ^cFacultad de Ciencias Químicas. ^cDepartamento de Química Biológica.^ecths^95986
Campo 700:
^aSegall, Adriana I.^cUniversidad Nacional de Buenos Aires.^cFacultad de Farmacia y Bioquímica.^eevl^99987
Campo 856:
^ahttps://rdu.unc.edu.ar/^zEste documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
Proveniencia:
^aUniversidad Nacional de Córdoba - Facultad de Ciencias Químicas - Biblioteca
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Institucion:
Universidad Nacional de Córdoba
Dependencia:
Facultad de Ciencias Químicas

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